專利帶來了什么

編者的話

20世紀70年代，幾百名中國科學家為了幫助援越士兵擺脫瘧疾的困擾，發明了提取青蒿素的方法，成功地研制出了青蒿素。但是，由于當時中國還沒有專利法，所以，他們沒有為自己的發明申請專利。

1990年，為了控制瘧疾對青蒿素的耐藥性，世界衛生組織建議在治療中必須將青蒿素同別的抗瘧藥聯合使用。

中國科學家接著發明了復方蒿甲醚Coartam，這是一種基于青蒿素的復方藥，該藥到現在為止還是世衛組織唯一批準的抗瘧復方藥。

1994年，瑞士藥廠諾華買走了復方蒿甲醚在中國以外市場的銷售權。中國的藥廠則繼續為諾華提供生產原料。而中國科學家仍擁有該方在中國國內的專利權。

然而，為了滿足發展中國家對更為便宜的單方青蒿素的大量需求，中國的藥廠仍然繼續著單方的生產。

2007年5月，在瑞士日內瓦舉行的第60屆世界衛生大會上，世界衛生組織聲明，單方青蒿素會引發耐藥性，建議在全球范圍內推廣復方類抗瘧藥。這無疑讓買走中國復方蒿甲醚的瑞士諾華成為最大受益者。

一石激起千層浪，圍繞著抗瘧單方藥的抗藥性問題及復方類抗瘧藥的專利問題引發了一場爭論。

曾經的驕傲

青蒿素類的抗瘧藥是我國科技工作者于20世紀70年代初自行研發成功的中藥創新藥，具有效價高，起效快、毒副作用低等優點，尤其是對抗藥性惡性瘧具有良好的治療效果。

青蒿素類抗瘧藥的問世在國際上產生了轟動效應，世界衛生組織于1981年專門在北京召開了青蒿素及其衍生物抗瘧藥研發的國際研討會。青蒿素類的抗瘧藥雖然具有上述治療學的優勢，但在臨床應用的實踐中發現，用青蒿素類的抗瘧藥治療后，瘧疾的癥狀(如高燒)很快得到控制和消退，蟲血癥(血中的瘧原蟲)很快消失、轉陰。但之后一個月內，瘧原蟲在血中再次出現并引起瘧疾的再次發作，這就是瘧疾的復燃或再燃。瘧疾的復燃帶來兩大問題：一是增加了患者的痛苦，二是容易誘導瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥產生抗藥性。

為了解決瘧疾的復燃問題，我國科技人員從兩個方面進行了深入研究：一是延長給藥周期，從原來的3天服藥周期延長到5～7天，結果證明這是一個-行之有效的克服復燃的治療方案，所以，目前口服青蒿素類抗瘧藥制劑一般推薦服用周期為5～7天，而不是過去的3天，另一個解決復燃的途徑是聯合用藥，即將青蒿素類抗瘧藥和其他化藥抗瘧藥聯合應用。其科學依據是，青蒿素類抗瘧藥在人體血液中有效濃度維持時間較短(半衰期僅為2～4小時)，這可能是引起復燃的主要原因，因此，選擇一個半衰期較長的化藥與其聯合用藥從而克服青蒿素類抗瘧藥之不足。

轉讓埋后患

聯合用藥制劑率先批準上市的是蒿甲醚(青蒿素的一個衍生物)和化藥苯芴醇配伍用藥。該品是我國科技人員研制成功的，后來轉讓給瑞士諾華制藥公司。由于諾華制藥公司的努力，蒿甲醚和苯芴醇聯合用藥制劑已經在國外合法批準上市，因此，青蒿素類抗瘧藥聯合用藥在國際市場上只有諾華的一枝獨秀。

我國研制并批準上市的青蒿素類抗瘧藥制劑有青蒿素片劑、青蒿素栓劑、雙氫青蒿素片劑、蒿甲醚片劑、蒿甲醚注射劑、青蒿琥酯片劑、青蒿琥酯鈉注射劑等。上述一些青蒿素類制劑通過各種途徑已經在非洲和東南亞地區銷售使用并獲得良好的聲譽，以至成為我國派到這些國家的勞務人員的必備品。目前，我國正在研發的青蒿素聯合用藥制劑也有若干個，但在國外合法注冊上市可能尚需時日。

目前，瘧疾，尤其是惡性瘧疾抗藥性的產生和蔓延，使得瘧疾的防治面臨著巨大困難。原來瘧疾治療首選藥氯喹因瘧疾抗藥性的產生和蔓延而失去治療作用。因此，國際市場上對青蒿素類抗瘧藥需求日趨增加。然而，國外向我國的訂單多數是青蒿素原料藥，其制劑的訂單卻很少。從經濟角度來看，這對我國是不利的，因為原料藥出口附加值較低，而制劑附加值較高。因此，我們應當加大青蒿素類抗瘧藥制劑的出口，從而創造出更大的效益?？傊?，我國應當把握這一機遇，將我國研制的青蒿素類制劑盡快走出國門占領國際市場，從而產生相應的社會效益和經濟效益。

目前，世界衛生組織(WHO)建議，青蒿素類抗瘧藥應當聯合用藥，不宜單獨用藥，從而減少瘧疾抗藥性的產生。WHO這一建議目的是延緩瘧疾的抗藥性，從而延長青薔素類抗瘧藥的臨床應用壽命。目前，我國批準上市的青蒿素類抗瘧藥均是單味藥制劑，因此，這一建議將會對我國的青蒿素類抗瘧藥制劑在國內外上市銷售產生較大影響。學術界對這一建議也有異議。聯合用藥的初衷就是克服瘧疾的復燃問題，現在又從理論上推論聯合用藥可能預防和延緩瘧疾抗藥性的產生。解決瘧疾的復燃問題的途徑不止是聯合用藥，還有其他途徑，例如，上述的延長給藥周期，以及采用新技術延長青蒿素類抗瘧藥的半衰期等，均能達到克服復燃的目的，不一定局限于聯合用藥。如果克服了復燃問題，產生瘧疾抗藥性的擔憂也就隨之消失。在理論上，聯合用藥對任何一種疾病的療效或延緩耐藥性的產生似乎均優于單獨用藥，既然如此，似乎不必專門針對青蒿素類抗瘧藥提出應當聯合用藥的建議。此外，青蒿素類抗瘧藥聯合用藥首先需要用科學的試驗依據證明聯合用藥可以明顯延緩或完全防止瘧疾抗藥性的產生，而不是從理論上推論。如果過于強調聯合用藥，容易對其他克服復燃或延緩抗藥性的新方法、新制劑產生負面影響，同時，對我國已上市的青蒿素類抗瘧藥單味藥制劑國內外的銷售也會產生不良影響。

深刻的反思

青蒿素類抗瘧藥既是我國的驕傲，又是我們的遺憾。在20世紀70年代，我國尚未實施藥品專利法，在法律上以及認識上對藥品的知識產權均缺乏保護的意識或措施。在當時歷史背景下，青蒿素類抗瘧藥沒有申請和獲得專利保護，從而使青蒿素類抗瘧藥沒有獲得應有的社會效益和經濟效益?，F在我們應當在力所能及的情況下盡量將青蒿素類抗瘧藥可以保護的知識產權盡快地保護起來，同時，也可以在技術上進一步提升，從而創造出專利保護的技術條件，進而達到知識產權保護的目的。例如，國外正在研制蒿乙醚抗瘧藥制劑，其實該青蒿素衍生物的效價并不比現有的青蒿素抗瘧藥強，但其研制的一個重要目的就是可以申請專利，從而達到知識產權保護的目的。我們應當從中獲得啟迪，加強研制青蒿素系列產品的保護，如果無法申請化合物專利，可以申請青蒿素類抗瘧藥新劑型的制劑專利保護，或者相應的制備工藝專利。此外，我們也要有市場競爭意識，不僅會做學問，而且也要會做市場，使青蒿素類抗瘧藥能夠在激烈的國內外藥品市場競爭中占有一席之地。

青蒿素類抗瘧藥是我國中醫藥界引以為傲的一枝奇葩，也是我國對世界發展中國家衛生保健事業的巨大支持和貢獻。瘧疾是在發展中國家中流行的疾

病，在非洲諸國尤以為甚。這些國家的經濟實力以及相應的防治疾病能力均弱于發達國家，瘧疾是影響這些國家經濟發展的一個重要因素，因此，瘧疾的防治是這些國家衛生保健事業中的重要組成部分。在當前中國和非洲加強合作的形勢下，青蒿素類抗瘧藥的研發和國際化(進入非洲市場)更加凸現出其重要意義。因此，我們有必要愛護它、合理應用它，使之在全球抗瘧戰略中發揮更大的作用。同時，也希望國家有關管理部門加大對青蒿素類抗瘧藥進一步研發的投八、組織、協調，將我國青蒿素類抗瘧藥研究提高到一個新水平。

作者簡介

葉祖光，男，1947年7月出生于天津，碩士學位、研究員、博士生導師、享受國務院特殊津貼專家。

1972年1月至1999年5月在中國中醫研究院中藥研究所藥理室，從事中藥藥理毒理學研究工作。其間任藥理室副主任，并負責籌建中國中醫研究院中藥安全性評價(GLP)中心。1999年5月至2004年4月在國家藥監局藥審中心任中藥室主任，負責中藥新藥和保健品的技術審評工作。2004年5月至今在中國中醫研究院工作?，F任中藥復方新藥開發國家工程研究中心主任。

相關鏈接

2004年青蒿素制劑被世界衛生組織推薦為抗瘧一線用藥后，市場對青蒿素類制劑的需求呈幾何量上升。諾華在中國買走的專利藥——復方蒿甲醚制劑成為世衛組織推薦用藥的最大受益者。2005年，諾華獲得世界衛生組織6000萬人份的預測訂單，2006年為1億人份，2007年為1.2億人份，諾華開始在原料藥采購上下大功夫。2004年后，諾華在中國進行了大規模的考察和調查，向多個企業暗示或者口頭承諾訂單，要求企業擴產改造。然而，等到這些企業真正生產出了青蒿素，諾華卻不見了身影。諾華的策略讓中國企業蒙受了巨大損失，在一定程度上為青蒿素產能過剩起到了推波助瀾的作用，成為2005年中國青蒿素的價格不理性上漲與2006年青蒿素價格大跌的主要原因。

據了解，印度在2006年的中國青蒿素市場漁翁得利，采購到了大量廉價原料。昆明制藥廠負責技術研發的人介紹，印度仿制企業眾多，這些企業從中國采購廉價原料，在國際市場擾亂青蒿素藥品價格，已經成為青蒿素市場競爭最強勁的對手。

諾華一方面承受著上游供應商的指責，另一方面也深陷尷尬處境。據了解，2004年以來，世界衛生組織復方蒿甲醚訂單每年落實的情況并不好，2005年、2006年實際銷售數量只有900萬人份和6200萬人份，2006年實際執行訂單只相當于預計訂單的一半左右。與此同時，法國賽諾菲于2007年3月宣布新的復方制劑將在非洲上市，每人份售價降至1美元。由于印度沒有專利限制，多家企業早就開始生產ACT(青蒿素類復方藥品)仿制藥品，攪亂了非洲ACT藥物市場價格，這不僅給諾華在國際市場增加了新的競爭對手，還大大增加了成本壓力。

按照諾華當年與中國軍事醫學科學院等部門簽署的復方蒿甲醚專利轉讓協議的規定，諾華每年要向中國支付銷售額4％的專利費用。隨著青蒿素類藥品在國際市場的走俏，近兩年諾華向中國支付的專利費用已經成倍增長。

中信公司的青蒿素項目經理劉天偉則表示，在與諾華的關系上中國企業充斥了太多的民族情緒和封閉式思維，并不了解國際政經環境的變化對抗瘧藥市場的影響，缺乏與跨國企業打交道的經驗。

“對于諾華這樣有著豐富經驗的跨國企業來說，會通過各種影響力來擺脫原料受制于人的被動局面，一般會選擇3～5個原料藥供應商。應該說中國企業在市場上缺乏長遠的戰術與策略，有的上市公司則借助青蒿概念大做文章，對今天的結局也應該負一部分責任?！耙晃黄髽I老板說。

用愛恨交織形容國內青蒿原料企業對諾華的感情非常貼切。而打破這一僵局的必要條件是中國擁有被世界承認的青蒿素產品。

中國在青蒿素領域占盡天時，地利、人和，不僅擁有大量的蒿草資源，國際市場上幾乎全部復方制劑產品也都出自中國的研究戚果，但是，中國的制劑產品在國際市場上卻舉步維艱。

有關專家反映，中國青蒿素類制劑出口遭遇“瓶頸”有三方面原因，首先是科學研究缺乏起碼的嚴謹性，從青蒿素發現以來，不斷在基礎配方上作加減法，配方轉讓混亂，造成企業問產品重疊相似，其次，國內科研院所在“5·23”(抗瘧軍工項目的代號)項目后對青蒿素的重視程度與深度研究不夠，國內復方制劑缺乏與國際標準接軌的療效、穩定性、安全性的評估，拿不出有力的臨床數據，特別是與國外地區相關的數據，第三，青蒿素原料生產企業遭遇監管滯后，甚至無監管的混亂局面，既有藥品GMP企業，也有化工企業，制造成本相差懸殊，魚龍混雜，給國外采購商以可乘之機，趁機壓價，致使中國企業蒙受巨大損失。

近年來，我國青蒿素類藥品在西方社會一直存在安全性爭議和假藥的沖擊，對我國產品出口造成打擊。劉天偉認為，要在青蒿素類制劑出口上有所突破，中國首先要拿出經得起國際評價的產品，通過組織國際專家評估找到拳頭產品，形成梯度的青蒿素類產品系列，尋找各自定位：有的瞄準世衛公立市場，有的瞄準私立市場。