替米沙坦對心力衰竭合并2型糖尿病患者心率變異性的影響

李 潔，付 濤，荊 忱，郭晉愛，陳 杰，陳 宏(空軍航空醫學研究所附屬醫院心內科，北京 100089)

心率變異性(heart rate variability，HRV)即心搏間頻率變異，反映了自主神經系統中交感與副交感神經對竇房結頻率瞬時變化的調控，能有效評估心臟植物神經功能狀態［1］。其作為反映心血管系統自主神經活動的非侵入性指標，不僅對HF的程度和預后提供預測，也是評價HF藥物干預的重要手段［2］。近年來研究證實心力衰竭(HF)、2型糖尿病(T2DM)患者的HRV明顯下降，目前臨床應用血管緊張素受體拮抗劑對HF合并T2DM患者HRV影響的研究尚不多見，本研究應用HRV多種時域指標對HF合并T2DM患者的心率變異性進行分析，同時探討替米沙坦對該類患者心率變異性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

67例HF合并T2DM的患者，其中男36例，女31例;平均年齡為(62±11)歲。HF病因中其中冠心病35例，高血壓心臟病17例，風心病7例，擴張性心肌病6例，先天性心臟病2例。心功能分級(紐約心臟學會分級):Ⅱ級28例，Ⅲ級30例，Ⅳ級9例。所有患者近2周來未用過 ACEI或 ARB類藥物，已除外影響HRV的心房纖顫、心房撲動、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、人工心臟起搏等。以上患者均未使用過影響自主神經功能的藥物(如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及抗心律失常藥)，同時排除嚴重的肝、腎疾病等。正常對照組為同期住院和體檢人員經各項檢查證實無心臟病及糖尿病70例健康成年人，男性39例，女性31例，平均年齡(59±10)歲，2組病例在年齡、性別等方面差異無顯著性(P＞0.05)。均接受24 h動態心電圖測定;另外，HF合并T2DM組隨機分為2組，2組間各項基礎資料差異無顯著性(P＞0.05)。一組為常規治療組:給予利尿、擴血管、降糖等標準治療，另一組為替米沙坦組，在常規治療的基礎上加用替米沙坦(美卡素，杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司生產，80 mg/片)，療程16周。治療前后分別行動態心電圖及超聲心動圖檢測。

1.2 檢測方式

所有入選患者均進行24 h動態心電圖檢查，儀器應用美國DMS公司生產的第4代24 h記錄分析系統，由專人進行HRV參數分析:剔除異位搏動及偽差;用計算機自動計算正常竇性心搏R-R間期，自動分析得出HRV時域指標:正常 R-R間期的標準差(SDNN)，每5 min R-R間期均值的標準差(SDANN)，每5 min正常 R-R間期平均值的標準差(SDNN-index)，24 h內全部竇性 R-R周期差值的均方根(rMSSD)，相鄰正常R-R間期差值＞50 ms的百分比(PNN50)。2次動態心電圖監測期間患者飲食、睡眠、活動量、情緒均盡可能保持一致，由同一工作人員進行。應用惠普SONOS-5500型彩色超聲顯像儀，以M型超聲測定左室舒張末直徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening，LVFS)，SIMPSON 法計算左心室射血分數(LVEF)及舒張早期最大血流峰值速度(E)/舒張晚期最大血流峰值速度(A)的值。以上檢查在治療前和治療16周后分別執行。

1.3 統計學處理

全部數據輸入SPSS 10.0軟件包處理，計量資料以均數±標準差(±s)表示，2樣本均數的比較采用t檢驗，以P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 組間HRV變量的晝夜變化比較

HF合并2型DM組與正常對照組間HRV變量的晝夜變化比較，P ＜0.01，見表1。

表1 2組間HRV變量的晝夜變化比較Tab 1 Change in 24-hour HRV of 2 groups

2.2 16周后，2組治療前后及2組治療后HRV變量的晝夜變化指標

分別比較16周后常規治療組與替米沙坦組2組治療前后及2組治療后HRV變量的晝夜變化指標，見表2。

2.3 替米沙坦對左室功能的影響

替米沙坦組治療前后左室功能的變化比較，P＜0.05，見表3。

表2 替米沙坦對HRV的影響(ms)Tab 2 Effect of telmisartan on HRV(ms)

表3 替米沙坦對左室功能的影響Tab 3 Effect of telmisartan on left ventricular function

2.4 不良反應

用藥期間常規治療組與替米沙坦組治療后復查肝腎功能、血糖、血脂及血尿酸指標，除替米沙坦治療組有1例血尿酸水平較治療前輕度升高外，余指標無明顯變化，無1例患者因不良事件退出試驗。

3 討論

3.1 心力衰竭、糖尿病與心率變異性的相關性

全身各系統均受自主神經系統的調節，支配心臟的自主神經非常豐富，包括心臟交感神經和迷走神經，兩者相互協調作用維持著心臟正常的節律、心功能等，一旦這種平衡受到了破壞，將導致心律失常的出現和心力衰竭的加重，甚至猝死，這就是HRV分析生理基礎［3］。HRV降低提示迷走神經張力降低或交感神經張力增高。研究表明，心力衰竭時HRV降低可能的機制是:(1)自主神經功能受損，神經內分泌激活，腎素-血管緊張素系統(RAS)、交感神經系統(SNS)和血管加壓素活性增強［4］。RAS激活通過 AT1受體的介導，促進中樞交感神經激活、兒茶酚胺釋放，并抑制迷走神經，使HRV降低;同時通過血管緊張素Ⅱ和醛固酮的作用使心肌細胞肥大［5］、纖維化、心肌間基質膠原沉積，最終導致心室重構，心力衰竭進行性惡化。交感神經系統激活則直接影響HRV，同時使心律失常尤其室顫的發生率增加。(2)HF時頸動脈球壓力反射作用降低，使迷走神經張力不足，進一步使交感神經和迷走神經調節失衡，HRV降低。而對于糖尿病的患者，其中66%以上均存在不同程度的自主神經病變，可能與糖、蛋白質、脂肪代謝紊亂引起神經缺血及營養障礙導致周圍神經及自主神經病變［6］，從而使HRV降低。DM伴心臟自主神經功能損害者心臟事件，如:無痛性心肌梗死、心力衰竭、心臟性猝死等的發生率明顯增加。HF合并DM的患者心臟自主神經功能損害更重，本研究證實了DM合并HF患者HRV各項時域指標均較正常對照組低，晝夜節律性消失。

3.2 替米沙坦升高心率變異性的機制

據研究證實［7］，ARB可阻斷經ACE和非ACE途徑產生的AngⅡ和AT1受體結合，是一類特異性阻斷AT1受體的藥物，可更直接、完全、更具選擇性地阻斷RAS的末梢，抑制腎上腺、心臟、血管的醛固酮合成和基因表達，不引起醛固酮逃逸。ARB在抑制AT1受體同時，促使 AngⅡ與 AT2受體結合，可增加AT2受體作用，AT2受體的激活具有抗增殖、擴張血管、對抗細胞凋亡、抗血栓的作用，從而使心臟負荷減輕，血壓下降，有利于HF的治療。因此本研究采用替米沙坦治療前后進行比較，結果發現:替米沙坦治療前后 HRV各參數均明顯升高(P＜0.01)，SDNN、SDANN、SDNNindex明顯高于常規治療組(P＜0.05)。2組治療前后心率均有所下降，但2組治療后的心率情況無統計學差異，表明替米沙坦可改善患者的自主神經功能，其升高HRV的作用與心率降低無關，而與其他因素有關;而常規治療組治療后除rMSSD和心率有明顯改善外，其余各參數均無顯著變化，考慮是洋地黃的抗膽堿能作用，而rMSSD也正好反映了迷走神經對心率的調節。替米沙坦升高HRV的可能機制包括［8，9］:替米沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體(AT1)阻斷藥，能直接阻斷 AngⅡ與其受體(AT1)結合，阻滯AngⅡ通過AT1受體介導的交感神經激活和兒茶酚胺釋放，增加壓力反射的敏感性，從而提高迷走神經張力，使 HRV明顯提高。

3.3 替米沙坦對心力衰竭患者預后的影響

替米沙坦使HRV升高的有益作用必定會影響心力衰竭患者的預后，改善心功能。該研究顯示，經過替米沙坦治療后，反映左室收縮功能的指標 LVEDD、LVFS、LVEF均有改善(P＜0.05)，而反映左室舒張功能的E/A比值差異無統計學意義，但E/A＜1的患者由開始時的17例降為9例，說明舒張功能有一定提高。其改善心功能機制可能歸因于能降低全身血管阻力、平均動脈壓、肺楔壓、右房壓，增加心排出量;亦能降低左室充盈壓、左室舒張末期壓力，降低室壁張力，改善心臟舒張功能;同時，還能有效地阻止和逆轉心室重構、肥厚和心肌纖維化等，加之自身的擴血管作用，從而表現為 LVEDD下降，LVFS、LVEF升高。至于舒張功能的提高主要表現在個體方面，是否與樣本量偏小、觀察療程不足有關，有待于進一步研究。

綜上所述，HRV可評價HF合并DM患者自主神經功能損害的程度，在該類患者的治療中除常規治療外，替米沙坦的及時應用不僅能改善CHF患者的臨床癥狀、血流動力學，而且提高HRV，從而改善患者的預后，提高患者的生活能力和生存質量，延長壽命。因此，HF合并DM患者應盡早行HRV檢測，及時發現心臟自主神經損害情況，以便早期進行干預。

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