老年人藥品不良反應分析

王雪梅，王思媛，沈 芊(1.首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京 100053;2.北京衛生學校藥學專業，北京 100053)

藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)是指在藥物在正常用法用量時由藥物引起的有害的和不期望產生的反應，包括副作用、毒性反應、依賴性、特異質反應、過敏反應和致畸、致癌、致突變反應。由于現在我國已經逐步進入老齡化社會，老人患病頻率顯著增長，而且絕大部分的老年人同時患有多種疾病，常常需要同時服用多種藥物，可由于老年機體大多數組織器官發生組織結構與功能的變化，致使對藥物吸收、分布、代謝、排泄都有變化，因此老年人更容易發生不良反應。一項統計資料表明，60歲以上老年患者用藥的不良反應發生率為15.4%，老年患者因藥物治療而發生并發癥的危險是一般成年人的2.5倍。本文對首都醫科大學宣武醫院老年人用藥不良反應報告進行分析，旨在了解老年人用藥不良反應的發展特點和影響因素，以減少藥品不良反應對老年人構成的危害。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

對首都醫科大學宣武醫院2005—2008年報告的60歲以上老年人共933例藥品不良反應報告進行分析。

1.2 方法

采用回顧性調查方法，對患者的自然項目、引起不良反應的藥物、用藥劑量和合并用藥情況、不良反應的發生臨床表現和程度等，對所有數據進行統計、分析。

2 結果

2.1 一般情況

2005—2008年首都醫科大學宣武醫院共填報不良反應報告2 522份，其中發生在60歲以上老年人的不良反應為933例，占報告總數的36.99%。在933例不良反應報告中，男性406例，女性 527例;年齡 60～107歲，平均 71.73歲，其中60～69歲375例，70～79歲431例，80～89歲 114例，90歲以上13例。不良反應程度:輕度(輕微的反應或疾病)633例;中度(不良反應癥狀明顯)287例;重度(重要器官或系統有嚴重損害)13例。不良反應的轉歸:治愈604例，好轉325例，有后遺癥4例。不良反應評價:很可能593例，可能192例，肯定84例，待評價60例，可能無關4例。

2.2 用藥劑量與合并用藥情況

在統計的933份不良反應報表中，所使用藥物劑量均在《中華人民共和國藥典》規定的使用劑量范圍，但有46例患者所使用藥物劑量為規定劑量上限，占4.9%，用藥劑量是藥品說明書規定的最大常用劑量，并且沒有因患者年齡增大而適當減量。單一用藥 794例(85.10%)，二聯用藥 122例(13.08%)，三聯用藥15例(1.61%)，四聯用藥1例(0.11%)，五聯以上用藥1例(0.11%)。聯合用藥包括同時用藥和先后用藥兩種情況，三聯、四聯、五聯用藥常發生在抗微生物藥、靜脈用中成藥、營養藥、免疫調節劑、維生素類藥物等品種之間。

2.3 引起不良反應的藥物

在933例不良反應報告中，因應用抗感染及抗病毒藥引起不良反應的有227例，其中頭孢菌素類引起的不良反應為49例，氟喹諾酮類引起的不良反應102例;中藥引起的不良反應為269例，見表1、表2。

表1 引起不良反應的藥物及分布Tab 1 Drugs that induced ADR and distribution

表2 引起不良反應的藥品前10位排序Tab 2 Order of top 10 drugs that induced ADR

2.4 發生不良反應的類型、構成比例及臨床表現

不良反應結果顯示，引起不良反應的臨床表現涉及到機體各個系統;占前5位的不良反應分別是皮膚及其附件損害、中樞神經系統癥狀、消化系統反應、心血管系統反應和靜脈炎。藥物發生不良反應的類型、臨床表現以及構成比見表3;由中藥引起不良反應的類型、臨床表現以及構成比見表4。

3 討論

3.1 個體因素對ADR的影響

本次不良反應調查中，老年人不良反應共933例，占總數的36.99%，這與文獻記載的老年人發生不良反應的危險較成年人高是一致的。其原因主要是老年人隨著年齡的增長，臟器功能逐步減退，機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄能力下降，容易導致藥物在體內的蓄積;而且老年人患高血壓、老年慢性支氣管炎等慢性病增多，常常多種藥物聯合治療［1］，這些都是老年人發生用藥不良反應的重要原因。老年人不良反應以輕、中度為主，占本次調查的 933例不良反應中有 633例(67.84%)為輕度不良反應，287例(30.76%)為中度不良反應，治愈及好轉率為929例占99.57%，這些都說明老年人的身體健康越來越受到人們的重視。本次調查中，男性患者406例，占43.52%，女性患者527例，占56.48%?？梢娕缘牟涣挤磻嘤谀行?，這是因為女性在進入更年期后雌激素分泌相應減少，免疫力有所下降，這就導致了患病的幾率有所增加;其次，對于在服藥期間發生的輕度不良反應，一般女性的感覺更加細膩敏感，所以容易感到有所不適，而相比來說男性在性格上比較粗獷對于一些細微的不適可能會不以為然，所以在調查的不良反應報告中女性患者比男性患者多。

表3 各類不良反應的臨床表現Tab 3 Clinical manifestation of different type of ADR

表4 中藥致不良反應的臨床表現Tab 4 Clinical manifestation of traditional Chinese medicine-induced ADR

3.2 用藥劑量及合并用藥與ADR的關系

933例患者共涉及藥品245種，存在合并用藥的139例，占總數的14.90%，在治療中用藥沒有根據年齡增大而適當減量的患者有46例(4.9%)?？梢?，多藥聯合應用產生不良相互作用并不少見;沒有根據老年人具體情況調整劑量而引起不良反應的病例也時有發生。因此，醫生在接診老年患者時，應耐心仔細地詢問患者或其家屬，以盡可能詳細地了解患者的病史、過敏史、不良反應史及用藥情況，結合必要的化驗檢查，全面綜合分析，作出正確的診斷，制訂出合理的治療和用藥方案。

3.3 用藥情況與ADR的關系

由表1可見，在調查的933例ADR報告中，不良反應發生例數排序前3位的分別是中藥、抗感染及抗病毒藥、中樞神經系統用藥。由表2可見，ADR發生例數排序前10位的藥物中，中藥注射劑6種、中樞神經系統藥物3種、抗感染藥1種、造影劑1種。中藥注射劑是在中藥制劑基礎上發展起來的一種新劑型，采用現代科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取有效物質制成，因其藥效迅速，在臨床上日益廣泛應用［2］。但是中藥注射劑多為復方制劑，成分復雜，其中含有多種可能的致敏成分如天然蛋白、鞣質、揮發油、色素等，一旦入血，刺激機體產生抗體或致敏淋巴細胞，當再次接觸該抗原即發生過敏反應。而且中藥注射劑中微粒大且多，與其他藥物配伍后生成某些聚合物質致熱原閾值提高，易出現寒戰、發熱現象。此外中藥注射劑在炮制、包裝、運輸、儲存過程中理化性質的變化均有可能引起不良反應［3］。除去藥物本身的因素外，臨床上一些不合理的中藥注射劑的使用也是導致其不良反應出現多的原因，概括起來有3點:(1)不能恰當地把握辨證施治的治療原則;(2)用法用量不符合藥品說明書的規定，給藥濃度過高、速度過快、盲目超量用藥等;(3)不合理的配伍和使用方法，引起注射劑的pH值發生變化，使不溶性微粒增多，最終導致 ADR發生率增加［4］。

刺五加注射液引起的不良反應例數較多，主要是因為刺五加中有效成分異嗪皮啶、丁香苷、金絲桃苷、多種黃酮類和三萜類化合物等均為外源性大分子物質，進入人體內作為抗原易引起變態反應［5］以及導致熱原樣反應;葛根素主要是因為單體聚合制劑中含殘留的不純物質，或與其他載體結合因而具有抗原性;血栓通有效成分為三七皂苷，皂苷本身就具有刺激性，而那些因生產工藝局限而殘留的雜質都有可能成為過敏原［6］;七葉皂苷的主要成分為七葉皂苷 A和七葉皂苷 B，因分子量大、刺激性強，而容易引起注射部位的損傷。在本次調查中，中藥引起的不良反應高達269例，占總數的28.83%，其中口服給藥75例，占27.88%，靜脈給藥193例，占71.75%，肌內注射1例，占0.37%，這主要是因為靜脈給藥藥物直接進入人體，濃度較高，對機體的刺激較強，而且注射劑為保持其穩定性加有緩沖液或其他添加劑，這些都有可能使患者發生不良反應［7］。這一調查結果警示我們，應加強對中藥不良反應的監測，特別是老年人的用藥安全問題。

抗感染及抗病毒藥引起的不良反應多達227例，占總數的24.33%。一般來說，不良反應的出現幾率往往與藥物的應用率成正比。老年人由于抵抗力下降容易受到各種因素的感染，因此，抗感染及抗病毒藥的應用較成年人頻繁，故出現不良反應的機會相對增多。左氧氟沙星以92例位于首位。近年來，氟喹諾酮類藥物因其抗菌譜廣、抗菌活性強、血藥濃度高等特點，在臨床上應用越來越廣泛。但老年人因其自身的一些特點使用后更易發生不良反應，原因主要有:(1)氟喹諾酮類藥物有45%～60%以原型經尿液排出，而老年人腎血流量明顯下降，對藥物排泄也相應減少，血漿消除半衰期延長，同樣劑量會造成體內藥物濃度增高;(2)老年人血漿蛋白含量降低，血漿蛋白與藥物的結合力也下降，游離藥物進入中樞的量比較高，易發生中樞神經系統的不良反應［8］;(3)老年人因臟器功能衰退，合并患有高血壓、糖尿病、哮喘等慢性病的比例較高。有研究顯示，氟喹諾酮類藥物有直接改變心臟節律的潛力，其發生率與劑量有一定的依賴性關系;糖尿病患者在口服降糖藥的同時使用氟喹諾酮類藥物，通常會引起血糖紊亂癥;氟喹諾酮類藥物會抑制茶堿的代謝，提高茶堿的血藥濃度，甚至蓄積［9］。以上說明為老年人用藥應更加慎重。

在老年人中使用中樞神經系統藥物的人群非常普遍。隨著臨床應用的增多，特別是合并用藥的增多，不良反應的發生率也逐漸增加。由表2可見，中樞神經系統藥物占十分之三，此類藥物多數由于遺傳基因不同、體內代謝酶及免疫系統的差異，而使人們對藥物的反應也大不相同。特別是卡馬西平類藥物，為電壓依賴性鈉通道阻滯劑，不僅口服吸收慢，而且不規則，還是一種強的藥酶誘導劑，會產生藥物相互作用。老年人因自身特點，合并用藥較多，有研究證明合并用藥是引起卡馬西平不良反應的主要原因［10］。

造影劑不良反應的發生機制與患者的體質和造影劑的化學特性有關，不良反應的輕重與造影劑的劑量和注入速度緊密相連［11］。老年人屬高危因素人群，心肺功能不全使不良反應發生的危險性增加。

本次調查結果發現，不良反應不僅危害老年人的生活質量，使其病程延長，而且也間接的影響患者的家庭生活，增加了患者的經濟負擔。本文僅涉及老年人用藥所產生不良反應的一小部分，但足以警示我們注意老年人安全用藥的重要性。為預防不良反應的發生，保證老年患者的合理用藥，應在老年人用藥時采用以下原則:(1)用藥個體化原則。因每個人衰老的程度不同，病史和用藥情況均不同，治療原則也有所差異，醫生應當根據老年人的具體情況量身制定適合的藥物、劑量和給藥途徑。(2)優先治療原則。老年人?；加卸喾N慢性疾病，為避免同時使用多種藥物，當突發急癥時應當確定優先治療的原則。(3)用藥簡單原則。老年人用藥要少而精，盡量減少用藥的種類(一般控制在4種以內)，減少合并使用類型、作用、不良反應相似的藥物;適當使用長效制劑，以減少用藥次數。(4)用藥減量原則。由于藥物在老年人體內過程的改變，使老年患者對藥物的敏感性增加、耐受力降低，安全范圍縮小，所以除使用抗生素外，老年人的用藥劑量一般要減少，特別是解熱鎮痛藥、鎮靜催眠藥、麻醉藥等。(5)飲食調節原則。多數老年人體內蛋白質比例降低，加之疾病、消瘦、貧血等原因均影響著藥物的療效，應當重視食物的營養選擇與搭配，并控制飲酒。(6)人文關懷原則。關懷老年人，特別是關愛患有慢性疾病的老年人對有效地發揮藥物療效至關重要，可以采取形式多樣的措施，以提高老年患者用藥的依從性［12］。

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