頭孢菌素類抗菌藥物誘發精神障礙的國內文獻回顧性分析

田榮萍，劉 芳(北京大學第三醫院藥劑科，北京 100083)

頭孢菌素是一類廣譜半合成抗菌藥物，它具有廣譜、抗菌作用強、耐β-內酰胺酶、高效、低毒等優點。但隨著臨床應用的增多，其不良反應也時有報道，一般情況下頭孢菌素類藥物的不良反應主要為過敏反應及消化系統的反應。有關孢類抗菌藥物誘發精神癥狀不良反應的報道較少，同時也未能引起人們的重視。本文就近年來國內文獻報道的有關頭孢菌素類抗菌藥物誘發精神癥狀的個案進行匯總分析，提出用藥建議，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國生物醫學文獻光盤數據庫(1978—2009)、中國期刊網全文專題數據庫(1979—2009)、中國科技期刊數據庫(1989—2009)和萬方電子期刊數據庫(1989—2009)，以“頭孢*、精神*”為檢索詞，對1978年以來所有發表的文獻進行計算機檢索。

1.2 文獻篩選

納入標準:頭孢菌素類藥物導致患者出現精神障礙的個案病例報告或臨床研究文獻報道。排除標準:重復發表的報告，綜述或總結中涉及此研究的文獻。為排除主觀因素的影響，由2名研究員對文獻原文進行閱讀篩選，以保證入選病例符合標準。

1.3 文獻資料收集

閱讀全文，記錄每篇文獻的發表年份、第一作者、患者性別、年齡、原發病及并發癥、頭孢菌素的劑量、在精神癥狀出現之前使用的天數、臨床表現、救治措施、轉歸情況等資料。

2 結果

2.1 文獻納入情況

共檢索到143篇文獻，通過閱讀摘要進行初篩，獲得文獻41篇。通過閱讀全文再次篩選，獲得頭孢菌素類藥物致精神癥狀(包括精神障礙、精神異常)病例報告 30篇，共 57個病例。

2.2 病例資料

納入所有病例中各病例的性別、年齡、用藥情況、給藥途經、用藥后出現的精神癥狀及轉歸等情況見表1、表2。

2.2.1 患者年齡、性別:57例患者中男性27例，女性30例;年齡最小9歲，最大95歲，平均(61.47±20.23)歲。

2.2.2 用藥情況:56例為靜脈給藥，1例為口服給藥。32例患者使用了頭孢他定(復達欣);引起精神癥狀ADR所占比例較多的藥物依次是頭孢他定(復達欣)、頭孢曲松鈉(羅氏芬)、頭孢哌酮(舒普深)、頭孢吡肟(馬斯平)、頭孢唑林鈉(先鋒五號)、頭孢地秦(康麗能)、頭孢呋欣(麗扶欣)、頭孢氨芐(先鋒四號)。

2.2.3 患者腎功能情況:57例患者中有29例為腎功能不全患者，2例為腎移植患者，腎功能不正常的患者占納入病例的54.4%。

2.2.4 精神癥狀發作時間:精神癥狀發作時間最早出現在用藥后1 h，最晚出現在用藥后10 d。其中8例用藥1 d(或當日)出現精神癥狀，第2、3、4 d出現精神癥狀的分別有1例、6例、7例，第5 d以后發作的有36例。

2.2.5 精神癥狀:57例患者均交代了發作癥狀，主要癥狀為煩躁、興奮、意識障礙、譫語、神志不清、幻覺、幻聽、幻視、言語錯亂、嗜睡、妄想、肌肉或雙上肢震顫等，見表3。

2.2.6 轉歸與處理:57例患者采取停藥措施或停藥后采取輔助治療，精神癥狀均完全消失。

表1 病例資料Tab 1 Data of case record

表2 用藥情況Tab 2 Medication informatio n

3 討論

3.1 與年齡有關

頭孢菌素類藥物致精神癥狀的不良反應雖涉及不同年齡段的人群，但60歲以上患者為高發年齡組，占納入病例的59.6%。因老年人肝腎功能減退，藥物代謝、排泄較為緩慢，易形成藥物蓄積，加之老年人神經系統耐受性較差，若較大劑量或長時期使用頭孢菌素類抗菌藥物，易造成精神異常。

3.2 與腎功能有關

根據有關文獻報道［2-7］及本研究所獲得的病理報告得知，頭孢菌素類抗菌藥物致精神癥狀不良反應在慢性腎功能不全、腎衰竭及尿毒癥患者中頻率較高。腎臟是藥物代謝、排泄的重要器官，當腎功能受損時，易導致藥物在體內蓄積。在腎功能衰竭時，某些藥物(如頭孢他定)的血漿消除半衰期由正常的1.5～2.2 h延長至16～25 h。慢性腎功能不全患者在應用常規劑量的抗菌藥物過程中易出現以神經精神系統癥狀為主的不良反應。在尿毒癥患者中，頭孢菌素類抗菌藥物血漿消除半衰期明顯延長，甚至主要由透析清除藥物。第3代頭孢菌素除頭孢哌酮(舒普深)外都能顯著透過血-腦脊液屏障，在腦脊液中達到較高濃度，從而出現中樞神經系統癥狀。這種不良反應的發生機制可能為腦脊液中藥物濃度增加，從而抑制中樞神經系統的Na+-K+-ATP酶等，使神經興奮性增加而出現精神癥狀［2］。腎衰竭及血液透析患者如果用藥量大或較長時間應用可能會引起體內蓄積，高濃度可能透過血-腦脊液屏障影響腦細胞代謝，出現神經精神異常，臨床很易誤診為尿毒癥腦病或腦血管病，甚至認為精神崩潰而引發的精神病，應引起高度重視［4］

表3 精神癥狀［n(%)］Tab 3 Psychiatric symptoms［n(%)］

3.3 與所用藥物的種類及劑量有關［7］

頭孢菌素類藥物分4代，第1、2、3代頭孢菌素已廣泛用于臨床，表現出明顯不同的特點。頭孢菌素致腦病的發生與所用藥物種類及劑量有很大關系。第1代頭孢菌素難以透過血-腦脊液屏障，在腎功能正常的使用者中不會引起精神癥狀的發生。慢性腎衰竭終末期患者血-腦脊液屏障及腦的通透性受損，故腦脊液內藥物濃度上升，血漿消除半衰期延長，它有一定的透析器清除率，隨著臨床對劑量調整認識的提高及血透的廣泛開展，第1代頭孢菌素致腦病的發生率下降，發生后血透效果好。第2代頭孢菌素能進入腦脊液，在尿毒癥患者中血漿消除半衰期延長明顯，透析器清除率低，故尿毒癥患者避免使用。第3代頭孢菌素廣譜、高效，近年來使用率迅速提高，其組織滲透性好，故腦脊液內濃度高且大多透析器清除率低，因此引起透析患者的腦病更多見，發生后血透治療無效，停藥后可自行緩解。

4 防范措施

為了預防和阻止不良反應的發生，用藥前應盡可能充分考慮患者的個體差異。根據老年人特殊的藥代動力學特點，故老年人使用頭孢菌素類藥物時應從小劑量開始，靜脈滴注時適當控制滴速，若用藥中一旦出現精神異常，應及時停藥，以免造成更為嚴重的不良后果［1］。頭孢菌素類藥物主要通過腎臟排泄，對于腎功能不全及腎衰竭的患者，用藥前應根據藥物排泄途徑和腎功能減退程度調整藥物劑量，以免藥物蓄積，發生嚴重不良反應［8］。根據頭孢菌素類藥物各代的作用特點及排泄途徑，針對不同年齡的患者及患者腎功能受損情況，綜合考慮，合理選擇藥物。在用藥前醫生應通過與患者多溝通，收集患者信息;通過閱讀藥品說明書及藥典來收集藥品信息［9］。為避免不良反應的發生，同時做好頭孢菌素類藥物的臨床監控工作，掌握適當劑量與療程，一旦發生不良反應立即停藥，妥善處理。藥師應做好藥品不良反應知識的宣傳，協助臨床醫師確?；颊叩挠盟幇踩?。

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［5］ 沈 穎，羅惠民，陳 飛，等.頭孢菌素致慢性腎功能不全神經系統不良反應6例分析［J］.中國誤診學雜志，2008，8(11):2526.

［6］ 王芳芳.尿毒癥患者使用頭孢他啶引起中樞神經系統不良反應 8 例［J］.臨床內科雜志，2006，23(3):206.

［7］ 鄭東輝，陳菊花.尿毒癥患者頭孢菌素腦病臨床分析［J］.醫學理論與實踐，2001，14(10):963.

［8］ 程敘揚，王 梅，姜銳鳳.抗菌藥物致慢性腎衰患者神經精神癥狀12例分析［J］.藥物不良反應雜志，2004，6(3):156.

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