治療放化療所致白細胞減少癥的藥物研究進展

顧宏瓊

(浙江省湖州市中醫院藥劑科，浙江 湖州 313000)

白細胞減少癥是由多種原因引起的一組綜合征，以周圍血白細胞總數持續低于4.0×109/L為主要診斷依據，目前在臨床內科比較常見，據其發病原因可分為原因不明性和繼發性兩種，而繼發于腫瘤放療、化療后的白細胞減少癥尤為常見。約90%的癌癥患者放化療后會出現白細胞減少等不良反應，使機體抵抗力下降，易感性明顯增高，個別合并嚴重感染而危及生命;同時可影響化療周期用藥，成為患者完成治療的主要障礙。因此，升高放化療所致的白細胞減少非常重要。目前升白藥物較多，傳統的有肌苷、鯊肝醇、利血生、人粒細胞集落刺激因子等，較新研發的有重組人粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、單核-巨噬細胞集落刺激因子等。在此對各種升白制劑的研究進展作一綜述。

1 藥效學研究

傳統藥物中，維生素B6[1]、利血生對各種粒細胞缺乏有效;維生素B6、鯊肝醇、肌苷、脫氧核糖核酸、康力龍對抗癌藥、放療或氯霉素等因素所致白細胞減少有較好的療效;腎上腺皮質激素可促進骨髓釋放細胞進入外周血循環，如果粒細胞減少是由于免疫因素如系統性紅斑狼瘡所致時，腎上腺皮質激素則有較好且持久的療效。碳酸鋰雖然既有抗甲狀腺功能亢進作用，又有刺激骨髓粒細胞生成作用，但由于缺乏血鋰濃度監測措施，故臨床使用受限。然而，雖然鯊肝醇、肌苷、利血生等傳統藥物在臨床應用已數十年，早已深入人心，但近年來人們逐漸發現，其療效并不確切。

近年來，集落刺激因子類藥物的研究受到國內外關注[2]。其中粒細胞集落刺激因子(granulocyte CSF，G-CSF)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophage CSF，GM-CSF)已用于臨床。G-CSF類藥物主要有非格司亭(Filgrastim)、來格司亭(Lenograstim)和培非格司亭(Pegfilgrastim)等，主要作用于中性粒細胞系造血細胞的增殖、分化和活化。在體外，G-CSF可刺激骨髓造血祖細胞中中性粒細胞集落的形成，延長成熟中性粒細胞的存活時間，活化中性粒細胞，促進其依賴細胞介導的細胞毒效應(ADCC)，產生超氧陰離子，合成堿性磷酸酶。最近的研究表明，單用G-CSF或與干細胞因子(SCF)協同可促進多能造血干細胞(CFU-S)的增殖、母細胞集落形成以及體內CFU-S的形成。G-CSF還具有對人粒細胞、單核細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞以及成肌纖維細胞的趨化作用。腫瘤患者注射G-CSF后可提高血循環中中性粒細胞的水平，這可能與縮短某些骨髓細胞進入S期的時間以及增加生成粒細胞的祖細胞數量有關。G-CSF對巨噬細胞、巨核細胞的影響很小。而GM-CSF類藥物能促使造血干細胞、祖細胞增殖和分化，刺激粒細胞、單核巨噬細胞的生長和成熟，也有促進巨核細胞和嗜酸性粒細胞生長的作用，對紅細胞生長有輔助調節作用，可促進成熟中性粒細胞的趨化、固定和殺菌作用，目前已較多地應用于各種不同原因所致骨髓抑制、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血以及在外周血干細胞移植治療各種疾病中用于動員外周血干細胞。其主要品種有沙格司亭(Sargramostim)和莫拉司亭(Molgramostim)。CSF類藥物在臨床上有較好的療效，但由于不能排除其可能為腫瘤的生長因子，特別是由骨髓細胞產生的腫瘤，如急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病，因此惡性腫瘤者忌用。另外，在細胞毒性化療的同時使用本品的有效性和安全性尚未明確，以及其價格昂貴使患者難以承受等缺點，使其臨床應用受到一定限制。

目前，已有不少升白新藥正在研究中。新蝶呤(NP)來源于單核細胞，對免疫活性有刺激作用。近年來有研究表明，NP可以通過刺激骨髓基質細胞促進造血細胞增殖，能夠促進骨髓中CFU-GM的形成和脾結節數，誘導生血刺激因子如IL-6和GM-CSF的產生[3-4]。氨磷汀又名阿米福汀，是一種硫化磷酸化合物，在組織中可被與細胞膜結合的堿性磷酸酶水解，脫磷酸后成為具有活性的代謝產物HR-1065。HR-1065的自由硫羥基可直接與烷化劑、鉑類藥物結合而降低其毒性，減少正常組織的細胞凋亡。氨磷汀作為一種細胞保護劑，可有效地減少毒性物質對正常組織的損害。氨磷汀在腫瘤病患者的治療過程中能夠有效地減少副作用如白細胞減少、感染的發生，骨髓抑制的不良反應較小，且花費低于CSF類藥物[5]。life-mel honey(LMH)可以治療白細胞減少癥和減少CSF類藥物的使用。對已經使用了CSF藥物的化療患者注射life-mel honey，40%的患者沒有出現白細胞減少的不良反應[5]。臍血含有豐富的造血干細胞(HSC HPS)，CD34+抗原是HSC HPS分離純化的主要標志[6]。臍血中CD34+細胞約占有核細胞的1%，所占比例與骨髓相似，高于外周血。臍血中的紅系爆式集落形成單位(BFU-E)、紅系集落形成單位(CFU-E)的數量也高于成人外周血及骨髓[7]。由于臍血中存在豐富的造血活性物質，而臍血方便易得，可以部分替代昂貴的重組集落刺激因子用于造血干/祖細胞的體外擴增或培養，在臨床治療中也初步展現出廣闊的前景。

2 成型工藝研究

集落刺激因子類藥物是通過基因重組技術獲得的造血因子，其給藥途徑為靜脈或皮下注射，口服無效。這給需要長期治療的患者帶來極大不便。糖基化的細胞活素類物質可以增強藥物的穩定性，減少給藥次數[8]，來格司亭就是糖基化的產物。培非格司亭是非格司亭與聚乙二醇經共價結合形成的一種新分子，其最大特點在于半衰期延長且清除延緩，故可有效減少給藥次數，而其毒性和不良反應卻未提高[9-10]。Schippinger等[11]將非格司亭和培非格司亭分別用于乳腺癌患者，結果顯示培非格司亭組患者中出現Ⅳ度中性粒細胞缺乏癥者明顯少于未修飾組，且合并感染和發熱者顯著少于非格司亭給藥組。Choi等[12]以生物可降解材料乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制備了重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF)納米粒，并對其進行體內外釋藥研究，結果制得的CSF-PLGA納米?？筛淖僀SF體內的藥代動力學行為，延長CSF在體內的循環時間，具有明顯的緩釋作用，生物利用度高。重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)殼聚糖膠囊是以殼聚糖為載體，將rhG-CSF導向大腸，可以避免胃、小腸對rhG-CSF的分解作用，這種載藥殼聚糖膠囊到達結腸后，膠囊受結腸菌群的作用發生降解，使rhG-CSF從中釋放出來。由于結腸中的蛋白水解酶明顯較胃及小腸中少，在一些吸收促進劑、蛋白酶抑制劑等的作用下有望使治療量的rhGCSF透過結腸膜進入血液，從而發揮治療作用。

3 臨床應用研究

Shi YK等[13]在肺癌或乳腺癌患者化療治療第二階段時注射PEG-rhG-CSF，結果患者中性粒細胞絕對值呈劑量依賴性增長，感染率降低，因此認為PEG-rhG-CSF具有良好的耐受性且無明顯的不良反應。

長期以來，臨床對真菌感染應用兩性霉素、制霉菌素、克霉唑、酮康唑等抗真菌藥物治療，雖然都有效，但有些藥物因有骨髓抑制作用而使用受限。近年有些文獻報道，CSF類藥物對于預防和治療真菌感染有一定的臨床意義。Lalami等[14]采用G-CSF或G-CSF協同口服抗生素治療已有感染出現的化療患者，結果在持續化療過程中，單用G-CSF治療的患者沒有出現感染者(n=23)，綜合治療組僅1例患者出現感染，故認為CSF藥物對預防感染有明顯的作用。Wittman等[15]用CSF類藥物預先治療腫瘤患者，發現CSF類藥物能有效減少中性粒細胞減少性發熱的發生率，升高白細胞數量，縮短治療與住院時間，節約費用。

目前，是否在放、化療前應用CSF類藥物的問題受到國內外的關注。Bauhofer等[16]對結腸直癌患者進行了術前注射G-CSF的研究，結果表明術前預防組術后的感染率與恢復時間明顯低于術后注射組。也有報道顯示，應用CSF類藥物減少了因腫瘤化療導致的白細胞減少、粒細胞缺乏以及隨后發生的一系列感染并發癥，提高了腫瘤患者治愈率，降低病死率，且化療前應用G-CSF比化療后出現白細胞減少時再應用CSF的費用低廉;感染發熱一般出現在化療的前兩個階段，因此選擇適宜的患者(如高劑量、高風險化療)預先使用CSF類藥物，具有一定的意義[17-18]。

4 展望

總的來說，傳統藥物起效慢，延長了放、化療過程，且療效并不確切;CSF類藥物療效雖好，但存在著有效性和安全性尚未明確、價格昂貴使患者難以承受等缺點。近年來，中藥對抗放、化療藥物不良反應的臨床應用和實驗研究都取得了較大進展，對于提高腫瘤患者的治療成功率及改善其生存質量、延長生命方面都有顯著療效[19]。如雙黃升白顆粒劑對于白細胞減少癥模型動物具有升高白細胞和促進造血功能恢復的作用，能夠促進模型動物骨髓細胞，造血干/祖細胞增殖，保護模型動物造血微環境，同時具有一定的免疫增強作用[20]。同時，中藥升白制劑又以價廉、毒副作用小、升白作用持續時間長等優點，使其臨床應用價值不斷增強。因此，中藥制劑在治療放化療所致白細胞減少癥方面將有良好的發展前景。

[1]Pemetrexed:new drug.Pleural mesothelioma:a first encouraging trial[J].Prescrire Int，2005，14(80):212-214.

[2]Aapro MS，Cameron DA，Pettengell R，et al.EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours[J].Eur J Cancer，2006，42(15):2433-2453.

[3]Kanbe E，Hatta Y，Tsuboi I，et al.Effects of neopterin on the hematopoietic microenvironment of senescence-accelerated mice(SAM)[J].Biol Pharm Bull，2006，29(1):43-48.

[4]Fukumoto T，Tsuboi I，Harada T，et al.Inflammatory biomarker，neopterin，enlarges splenic mast-cell-progenitor pool:prominent impairment of responses in age-related stromal cell-impairment mouse SCI/SAM[J].Int Immunopharmacol，2006，6(12):1847-1858.

[5]Stolarska M，Mlynarski W，Zalewska-Szewczyk B，et al.Cytoprotective effect of amifostine in the treatment of childhood neoplastic diseases-a clinical study including the pharmacoeconomic analysis[J].Pharmacol Rep，2006，58(1):30-34.

[6]Hao QL，Shah AJ，Thiemann FT，et al.A functional comparison of CD34+CD38-cells in cord blood and bone marrow[J].Blood，1995，86(10):3745-3753.

[7]Lu L，Xiao M，Shen RN，et al.Enrichment，characterization，and responsivene of single primitive CD34+human umbilical cord blood hematopoietic progenitors with high proliferative and replating potential[J].Blood，1993，81(1):41-48.

[8]Fayette J， Blay JY.New generation cytokines to prevent anemia and febrile neutropenia[J].Bull Cancer，2006，93(5):483-487.

[9]Gabrilove JL.An analysis of current neutropenia therapies，including pegfilgrastim[J].Clin Cornerstone，2006，8(Suppl 5):S 19-S 28.

[10]Doherty DH，Rosendahl MS，Smith DJ，et al.Site-specific PEGylation of engineered cysteine analogues of recombinant human granulocytemacrophage colony-stimulating factor[J].Bioconjug Chem， 2005， 16(5):1291-1298.

[11]Schippinger W，Holub R，Dandachi N，et al.Frequency of febrile neutropenia in breast cancer patients receiving epirubicin and docetaxel/paclitaxel with colony-stimulating growth factors:a comparison of filgrastim or lenograstim with pegfilgrastim[J].Oncology，2006，70(4):290-293.

[12]Choi SH，Park TG.G-CSF loaded biodegradable PLGA nanoparticles prepared by a single oil-in-water emulsion method[J].Int J Pharm，2006，311(1-2):223-228.

[13]Shi YK，Liu P，Yang S，et al.Phase I clinical trail of intravenous pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor[J].Ai Zheng，2006，25(4):495-500.

[14]Lalami Y，Paesmans M，Aoun M，et al.A prospective randomised evaluation of G-CSF or G-CSF plus oral antibiotics in chemotherapytreated patients at high risk of developing febrile neutropenia[J].Support Care Cancer，2004，12(10):725-730.

[15]Wittman B，Horan J，Lyman GH.Prophylactic colony-stimulating factors in children receiving myelosuppressive chemotherapy:a metaanalysis of randomized controlled trials[J].Cancer Treat Rev，2006，32(4):289-303.

[16]Bauhofer A，Plaul U，Torossian A，et al.Perioperative prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)in high-risk colorectal cancer patients for an improved recovery:A randomized，controlled trial[J].Surgery，2007，141(4):501-510.

[17]Ray-Coquard I，Borg C，Bachelot T，et al.Prognostic factors for febrile neutropenia[J].Bull Cancer，2006，93(5):501-506.

[18]Repetto L，Biganzoli L，Koehne CH，et al.EORTC cancer in the elderly task force guidelines for the use of colony-stimulating factors in elderly patients with cancer[J].Eur J Cancer，2003，39(16):2264-2272.

[19]Zhang M，Liu X，Li J，et al.Chinese medicinal herbs to treat the side-effects of chemotherapy in breast cancer patients[J].Cochrane Database Syst Rev，2007，18(2):CD004921.

[20]Shen YH，Chen CX，Xu ZY.Experimental research of Shuanghuang Shengbai granule on hematopoietic cells of leucopenia model mice[J].Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2006，31(9):754-759.