中藥注射劑不良反應成因及合理應用

王紅麗 劉 濤

1 甘肅省中醫院（730050）

2 蘭州蘭泰醫院（730000）

中藥注射劑是指以中醫理論為指導采用現代藥劑學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方提取有效物質制成的可供注入人體內，包括肌內、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨床用前配置的無菌粉末或濃溶液[1]。

與傳統中藥相比，中藥注射劑具有生物利用度高、作用迅速等特點，使傳統中醫藥在危機重癥領域，發揮積極作用的設想成為可能，并已在臨床應用中得到證實。但長期以來，在人們的心中一直認為中藥安全、有效、無毒，且有些藥品廣告往往片面夸大宣傳療效，而對毒副作用及可能發生的不良反應卻避而不談或避重就輕，誤導人們忽略了其毒性。近年來中藥注射劑不良反應的報道呈不斷上升之勢。2006年6月1日國家食品藥品監督管理局發出關于暫停使用和受理審批魚腥草注射液等7種中藥注射劑的通知，以及不久前關于葛根素有引起急性溶血致死的報告[2]，再次敲響了安全使用中藥注射劑的警鐘。

本文通過對相關文獻和醫院對中藥注射劑不良反應監測情況的分析，對中藥注射劑產生不良反應的常見原因及合理應用進行了全面的分析。

1 中藥注射劑不良反應的主要原因

1.1 機體因素

1.1.1 種族差異

不同種族、不同人種對藥物的反應是有差異的[3]。目前國外加強了對中藥的研究，因此在應用國外研究的品種時，應根據國人情況調整治療方案。

1.1.2 個體差異

由于遺傳基因、體內代謝酶及免疫系統的差異，不同個體對藥物的反應不同。中藥中含有蛋白質、鞣質、樹脂、淀粉等成分，具有變態反應的基礎，少數過敏體質者用了中藥注射液后會產生嚴重的不良反應，甚至死亡。有報道[4]，復方丹參注射液引起的104例不良反應患者中，有變態反應病史的有15例，其中17例患者有對其它藥物（青霉素、鏈霉素、706代血漿等）發生變態反應的病史，1例患者在口服復方丹參片時曾發生口腔潰瘍，但未予重視，數月后應用復方丹參注射液靜脈滴注導致過敏性休克的發生。

1.1.3 性別、年齡

機體的吸收、分布、代謝、排泄水平等均可受到年齡、性別及病理生理狀態的影響，因而造成對同一藥物出現不同的反應，尤其是老人、小兒（新生兒和嬰兒）、婦女（在經期、孕期、哺乳期）生理狀態與其他人有別，耐受能力弱，更易發生中毒和過敏反應。

1.1.4 其他

在給患者靜脈滴注（肌內注射）中藥注射劑時，若患者精神狀態欠佳、空腹狀態，容易誘發低血糖反應、過敏反應和胃腸道反應等[5]。

1.2 臨床因素

1.2.1 缺乏臨床辨證

臨床不按照中醫理論辨證用藥，而是將中藥功能主治生搬硬套在西醫的疾病診斷和癥狀表現上，造成不合理用藥?；瘜W研究模式的中藥藥理作用與客觀層次的中藥功能是有區別的，不能一律套用。例如補益類中藥參附注射液的主要成分是人參、附子提取物。該組方在中藥方劑學中歸屬于溫里劑范疇，用于回陽救逆，脈絕暴脫之亡陽癥。該方藥性熱，虛寒患者不宜使用。孫亞紅等[6]進行藥物不良反應評價時，曾遇到數例外科術后患者靜脈輸注參附注射液后出現躁熱胸悶、大汗淋漓的癥狀，經了解醫師處方前并未辯明患者體質差異，而是將術后患者一律歸并為虛弱而處方參附注射液，這顯然是盲目用藥引發的。

1.2.2 不合理配伍

中藥注射劑成分復雜，其中某些成分容易受酸堿度變化的影響出現溶解度下降或產生聚合物出現沉淀，導致中藥注射劑中的主要成分含量降低影響療效，甚至可能由于與其他藥物配伍時相互間發生反應產生有害物質造成不良反應的發生，因此應避免此類配伍。

吳嘉瑞等[7]對穿琥寧的研究中發現，其與慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、諾氟沙星、環丙沙星等抗菌藥連用，均可能引起血小板減少。張淑萍等[8]對丹參注射液配伍穩定性的考察中得到，丹參注射液與0.2%乳酸左氧氟沙星注射液配伍時出現渾濁，pH值發生較大變化，破壞了其穩定性。代大順[9]報道清開靈與硫酸妥布霉素、小諾新霉素、卡那霉素、慶大霉素、環丙沙星、頭孢噻肟、鹽酸氯丙嗪、葡萄糖酸鈣、垂體后葉素、維生素B6、硫酸鎂、阿拉明、去甲腎上腺素、止血芳酸、異丙腎上腺素、洛貝林等均存在配伍禁忌。

1.2.3 未掌握患者過敏史

中藥注射劑的過敏反應與化學藥物或生物制品所引起的過敏反應完全相同，均屬于抗原-抗體反應或抗原-致敏淋巴細胞反應，與劑量無關，一經發生過敏性休克，往往危及生命。陳小丹[10]在研究中曾發現，使用雙黃連注射液治療的病例中，上呼吸道感染占33例，支氣管炎4例，肺炎2例，支氣管哮喘、面部皰疹、慢性粒細胞性白血病急變、心肌梗死各1例。僅有11例患者用藥前被明確詢問過敏史。

1.2.4 超劑量、超療程

中藥注射劑的使用也有其安全范圍，隨意加大劑量可造成不良后果。有報道[11]，中藥注射劑的濃度與微粒呈正比，微粒數隨藥物濃度而變化。若微粒數超標，尤其是不溶性微粒過多會造成局部血管堵塞、靜脈炎、熱原樣反應等不良反應。

1.2.5 配藥影響

1.2.5.1 配藥操作未在潔凈（無菌）條件下進行，造成液體配置過程中產生了二次污染。

1.2.5.2 配藥操作時，未選擇合適的溶媒，增加了不溶性微粒的產生，如雙黃連、穿琥寧、丹參等的粉針劑靜脈滴注，應先以適量滅菌注射水充分溶解，再用稀釋劑稀劑稀釋[12]，如直接用稀釋劑溶解，則可能導致微粒數增加或溶解不充分，容易發生不良反應。

1.2.5.3 加藥方法不當造成藥物間發生反應，產生有害物質或沉淀，引起藥源性疾病。

1.2.6 輸液影響

1.2.6.1 輸液選擇

輸液的性質及pH值可影響中藥注射劑在溶液中的穩定性，臨床使用時若不重視注射液液的選擇，就可能導致不良后果，如復方丹參注射液加在低分子右旋糖酐中曾發生了多起嚴重的不良反應[13]。

1.2.6.2 滴注速度

輸液時滴注速度過快，致使細菌內毒素檢查合格的藥品在單位時間內注入人體內的內毒素量可能超過閾值，對體質虛弱者或敏感患者可能引起輸液反應[14]。

1.2.6.3 藥物混輸

同一輸液皮條先后輸注中藥注射液和西藥輸液，引起中西藥之間的物理化學配伍變化，產生新的物質導致不良反應的發生。如肌苷溶于0.9%的氯化鈉注射液250、500mL中后放置0～8h后無混濁、無沉淀。但換液過程中，若與清開靈注射液混合后立即變色[15]。

1.2.6.4 輸液器質量

某些不法廠商在不具備生產條件的情況下粗制濫造，生產出的輸液器難以保證質量，在輸液時帶入了雜質。

1.2.7 忽略藥品說明書

藥品說明書是指導醫師和患者用藥的依據。其他宣傳資料、文獻報道、產品推廣活動等只能作為學術探討研究，這一簡單的法律常識卻被個別藥商的推銷活動輕而易舉地替代。個別醫師竟然連續幾天醫囑而從未閱讀過藥品說明書中藥注射液的適應證、劑量療程、配伍禁忌竟完全出自醫藥代表之口。盡管目前我國藥品說明書還存在較多缺失，標準化和規范化程度欠佳，但它畢竟具有法律意義，不能被其他任何資料所替代。

1.3 藥物自身因素

1.3.1 中藥材質量不穩定

中藥注射劑所用藥材由于受產地、氣候、采收季節、加工炮制、貯藏等因素影響，藥材所含成分差異較大。如黑龍江產劉寄奴多糖含量、總黃酮含量及鞣質含量均高于天津、安徽產劉寄奴中相應成分的含量[16]。藥材質量的不穩定性，往往造成不同廠家之間，同一廠家不同批次之間質量上的差異，近而導致了療效和不良反應發生率有較大的差異。

1.3.2 制備工藝不規范

中藥注射劑的制備工藝是否合理直接影響著中藥注射劑的安全性。生產廠家在生產過程中為了提高有效成分的溶解度、穩定性等，而加入一些助溶劑、穩定劑等。這些附加劑進入人體后，也可能會與機體產生反應，生成有害物質。在提取制備工藝中，一些異性蛋白的沉淀及其他雜質是否完全除去，同時，中藥注射劑一般都有顏色，影響了澄明度的檢查，這些都可引發不良反應的發生。

1.3.3 注射劑內在質量成分復雜、種類繁多，本身又多為大分子物質，如蛋白質、淀粉、鞣質、色素、黏液、樹脂、揮發油等致敏成分及各種增溶劑、有機溶劑、pH調節劑等[17]。藥化分析認為，它們既具有免疫原性又具有免疫反應性。雙黃連注射劑中含有綠原酸和異綠原酸，它在具有抗菌消炎、 抗病毒作用的同時，也是一種高致敏的抗原物質，作為抗原進人機體可產生高致敏反應。鄧文地[18]就曾報道刺五加注射液中含有多種高分子有效成分，經靜脈滴注的刺五加注射液作為一種外源性抗原物質直接進入體內，會刺激免疫系統而引起變態反應。

1.4 中藥注射劑質量控制及上市前研究的局限性

中藥注射劑因其成分的復雜性，很難制定出客觀完善的質量標準，在檢查項目中基本沒有雜質的檢查項目，因此導致無法較好地控制過敏性物質的引人及限制其量；中藥上市前的研究，缺乏如頭痛心煩等主觀癥狀的動物實驗模型，使得動物實驗相對具有局限性；其次，藥物在臨床研究時的病例數太少，使得中藥注射劑上市前有些不良反應很難觀察到。而中藥注射劑上市后，面對的是用藥病例數增多、患者疾病多樣化，因此，中藥注射劑的不良反應會不斷增多。

2 預防對策

鑒于中藥注射劑在臨床應用過程中存在的諸多問題，為了盡量減少不良反應的發生，應用時應嚴格遵循以下原則。

2.1 醫師職責

2.1.1 辨證施治，嚴格掌握適應證

中醫對疾病的分型與西醫不同，有時西醫診斷為同一種疾病，而在中醫又分熱、寒虛、實等癥狀，因此需要根據患者的具體情況進行辨證施治。醫務人員應嚴格掌握適應證，避免因辨證關系不清而出現的濫用、錯用現象的發生。

曹建華報道[19]的14例患者未經辨證使用脈絡寧或復方丹參注射液不但無效而且出現了不良反應，1例停藥后不良反應消失，3例經辨證分析改換對證的中藥注射劑后取得較好的療效而且不良反應消失。

2.1.2 注意藥物配伍禁忌

藥物配伍禁忌主要指藥物配用，使藥物安全性降低。中藥注射劑因添加增溶劑、助溶劑、穩定劑等附加劑，加之成分復雜，故易受pH值、貯存時間和溫度等因素的影響。要注意注射溶媒的選擇，盡量減少配伍用藥。尤其文獻報道引起不良反應的配伍不宜使用。

2.1.3 詳細詢問患者過敏史

用藥前醫師應仔細詢問過敏史，包括藥物過敏史、食物過敏史、過敏性疾病史等，對過敏性體質的患者應慎用或不用。使用過程中應密切觀察用藥反應，特別是靜脈滴注30min內容易發生過敏反應，應嚴密觀察。

2.1.4 正確掌握用量、療程

中藥注射劑也有其安全使用的劑量范圍和濃度范圍，隨意加大計量及單位體積溶媒中藥物濃度，均可引起不良反應。再者，靜脈使用的中藥注射劑，達到緩解臨床癥狀即可。若療效不佳，及時停藥，避免長期使用產生蓄積或藥物依賴性。

2.1.5 重視輸液的選擇

輸液的性質及pH值可影響中藥注射劑在輸液中的穩定性，若選擇不當可導致不良后果，故應選用藥品說明書中推薦的輸液。

中藥注射劑加入輸液中其微粒數增加，且總數大于單測中藥注射劑和單測輸液時顆粒數的總和。例如川芎嗪注射液中≥10μm 的微粒數為7，所加液體10%GS≥10μm 微粒數 2，加入液體混合后其微粒數為15＞9[20]。

臨床實際應用時，應盡量選用輸液成品和水針劑，減少復配過程及防止粉劑溶解不全，進而減少成品微粒數和過敏反應的發生。

2.1.6 嚴格注意給藥途徑

有些中藥注射劑僅可肌肉注射給藥，不可盲目認為注射劑均可靜脈給藥。李承軍[21]在對黃芪注射液不良反應的給藥途徑研究中發現，59例中43例是由靜脈滴注引起的。

2.1.7 盡量減少多藥聯用

無論是粉針、水針還是凍干制劑都是一個理化相對穩定系統，而且是經過一系列的優化、篩選后得到的性質相對穩定的成品。如果在臨床應用時加入其他的藥物聯合使用，會變色等現象，甚至產生新的成分，這些反應和現象的出現，輕則降低藥效，更嚴重的情況是引起過敏反應、中毒性反應等。據資料顯示[22]，413例中藥注射劑不良反應中，單獨用藥223例，占54%，合并用藥190例，占46%。原則上，中藥注射劑不能在同一溶劑系統中聯合使用，應該單獨分開使用，特別不能與西藥注射劑混合使用，這也是減少臨床不良反應發生的最有效措施之一。

2.2 護士職責

2.2.1 嚴格執行醫囑

護士用藥時嚴格按醫囑的途徑、用法、用量和給藥時間。在處理醫囑時要仔細復核，有疑問要及時向醫師提出。

2.2.2 配液規范

2.2.2.1 配液前

嚴格檢查藥品，如果發現溶液渾濁、澄明度差、分層、有氣泡、有異物、瓶口松動、包裝不嚴、生產時間較長、外標簽模糊等現象，嚴禁給患者使用；中藥粉針劑若出現結塊、融化、變色、黏附瓶壁振搖不散者，熔封不嚴、標簽字跡模糊者，禁止使用。

2.2.2.2 在配液時，嚴格執行無菌操作，注意配制順序，加藥方法，尤其是粉針劑應注意將藥物充分溶解后再加入輸液中。

2.2.2.3 在配制藥物時，即使是加入同一輸液中，不同藥物也要使用不同的注射器。

2.2.3 輸液規范

2.2.3.1 嚴格執行無菌操作，只能用合格的一次性注射器和一次性輸液皮條給患者輸注藥品。

2.2.3.2 多種藥品同時應用時，在輸液中注意間隔?？梢栽趦煞N藥物間輸一些液體，如葡萄糖、氯化鈉注射液等[23]。

2.2.4 嚴格控制滴速

對首次用藥者開始滴速宜慢，觀察10min后無反應再適當調整。

2.2.5 加強用藥監護

注意觀察病情和用藥反應，病情觀察應有連續性和整體的觀念，中藥注射劑不良反應有速發型和遲發型，要嚴格的進行全程監測觀察。

2.2.6 心理護理

和患者多進行溝通，提供心理支持。緩解患者的緊張情緒，使其更好的配合治療。

2.3 藥師職責

2.3.1 藥劑科要建立醫院的基本用藥目錄，盡量采購資質，實力較強企業的藥品，保持用藥的連續性，對使用效果較佳的藥品，不要隨意更換。

2.3.2 藥師應堅持下臨床，協助醫師查明不良反應發生的原因，完善藥品不良反應報告制度。

2.3.3 臨床藥師應監控本院的不良反應情況，對不良反應資料加以分析、整理、建立不良反應數據庫，逐漸找到不良反應的發生規律，以供臨床用藥咨詢。

2.4 患者自身職責

患者是中藥注射劑不良反應的直接感知者和受害者，提高自我防范意識，加強與醫藥護從業人員的溝通，了解相關藥品的不良反應常識有利于減少不良反應的發生和及時處理。

2.5 藥檢部門職責

2.5.1 提高藥物質量控制，加快推進中藥現代化的步伐，建立中藥材種植GAP基地，從原材料方面提供地道藥材。嚴格把好中藥制劑的審批關，實施中藥生產企業的GMP認證。

2.5.2 加強中藥注射液制劑生產過程的質量管理，根據不同中藥成分特點，制訂出中藥材質量國家統一標準，實現從藥材、輔料、中間體到終產品的質量控制。

2.5.3 在GLP條件下開展全面毒理學研究，加強輔料的安全性研究，摸索更靈敏準確的實驗方法。

通過以上努力，可減少大部分中藥注射劑引起的不良反應.。隨著科技的進步，相關法規的完善和使用經驗的豐富，中藥注射劑的不良反應將會得到有效的控制，必將為人類的健康起到更大的作用。

[1]張曉紅.中藥注射全性分析[J].中國藥師,2007,10(11):1135-1137.

[2]江樂盛,于建云.葛根素致急性溶血反應死亡1例[J].法醫學雜志,2006,22(6):460-461.

[3]王麗霞,李力,陸麗珠.中藥注射劑的安全使用[J].中國醫院藥學雜志,2001,21(6):374-376.

[4]田慶愕.中藥注射劑不良反應特征原因及臨床應用對策[J].中國藥房,2007,18(30):2388-2389.

[5]劉利平.中藥注射劑的藥物不良反應觀察與防治[J].安徽醫藥,2001,5(4):325.

[6]孫亞紅,劉翎,張愛琴.中藥注射劑的用藥安全[J].中國醫藥導報,2007,4(15):106-107.

[7]吳嘉瑞,張冰.穿琥寧注射劑致血小板減少62例文獻分析[J].藥物不良反應雜志,2006,8(1):24-27.

[8]張淑萍,郭小英.復方丹參注射液配伍穩定性考察[J].社區醫學雜志,2007,5(2):86.

[9]代大順.清開靈與臨床常用藥物的配伍禁忌[J].中醫藥信息,2006,23(2):29.

[10]陳小丹.雙黃連注射液不良反應的文獻資料分析[J].藥品評價,2006,3(2):119-121.

[11]韋曦,呂超智,楊荔,等.中藥注射劑與輸液配伍的不溶性微粒變化[J].中國中醫雜志,2007,32(14):1477-1480.

[12]吳洪文,吳敏.中藥注射劑的不良反應分析及合理應用[J].中國中醫藥信息雜志,2004,11(5):450-451.

[13]朱曉蜂,金萍,苗智如.復方丹參注射液致不良反應69例分析[J].海峽藥學,2007,19(2):108-109.

[14]單綺霞.中草藥注射液輸液反應原因分析[J].中國醫院藥學雜志,2003,23(10):632-633.

[15]樊晶晶.換液過程中清開靈注射液存在的配伍禁忌[J].實用醫技雜志,2007,14(17):2410.

[16]康傳紅,侯海鴿,郝文輝.黑龍江、天津、安徽三產地中藥劉寄奴藥用化學成分對比研究[J].哈爾濱商業大學學報,2002,18(1):61-62.

[17]邱水生,嚴國鴻.常見中藥注射劑不良反應表現及原因探析[J].海峽藥學,2007,19(9):114-116.

[18]鄧文地.刺五加注射液2例過敏反應分析[J].實用診斷與治療雜志,2007,21(3):218-219.

[19]曹建華.中藥注射劑臨床使用安全性的探討[J].中華中醫藥學刊,2007,25(10):2196-2197.

[20]景慎良,劉紅.幾種中藥注射劑與輸液配伍的微粒測定[J].中國藥學,2004,1(2):47.

[21]李承軍.黃芪注射液不良反應分析[J].中國藥物應用與監測,2007,3(1):59-60.

[22]李文武,姚敏.中藥注射劑的不良反應分析及合理應用[J].現代醫藥衛生,2007,23(5):680-681.

[23]何艷紅.正確使用中藥注射劑以減少不良反應[J].中國醫藥指南,2007,7(3):113-114.