mTOR信號通路及其與阿爾茨海默病的關系

汝文娟，唐少君，鐘 翎

（1.中山大學藥學院，廣州 510006；2.Department of Neuroscience and Cell Biology，University of Texas Medical Branch，Galveston，TX 77555-1069，USA；3.廣東醫學院藥學院，湛江 524023）

雷帕霉素（rapamycin，RAPA）是近年來開發的有效的抗癌新藥。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是雷帕霉素在哺乳動物細胞內的靶分子，是一種進化上十分保守絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇激酶相關激酶（the phosphatidylinositol kinase-related kinase，PIKK）超家族。mTOR被認為是一個調節細胞周期進程和細胞生長的信號匯聚點（convergence），它能整合增殖和營養兩種信號，調控細胞的生長和增殖。其主要通過調控代謝和有絲分裂來適應不同的環境條件，使細胞只在有利的條件下增殖。mTOR能調節細胞周期相關的蛋白質翻譯包括cyclinD1、cmyc、STAT3等［1］。

mTOR信號的過度活化將引起以組織增生為特點的腫瘤等疾病。在非增殖性組織中，mTOR對于軸突的導向，樹突的發育和樹突棘的形態發生發揮著重要的作用［2-6］，可調節突觸可塑性，影響學習和記憶［7-10］。還發現在阿爾茨海默氏癥（Alzheimer’s disease，AD）患者體內mTOR通路存在異常［11-14］，提示mTOR信號的調控是神經系統疾病值得關注的重要因素，對于AD發病機理的闡明和AD靶點藥物的研發具有重要意義。本文綜述mTOR信號通路及其與AD關系的研究進展。

1 mTOR信號通路

1.1 mTOR及其復合體組成

mTOR是一種保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶，編碼蛋白由2549個氨基酸組成，分子量為289kD。在細胞內mTOR存在兩種功能不同的復合體mTORC1和mTORC2。mTORC1是雷帕霉素（rapamycin）敏感型，rapamycin能夠特異性的抑制mTOR蛋白激酶的活性。mTORC1調控著許多細胞內的生理過程如：翻譯、核糖體生物合成、凋亡、細胞周期，微管蛋白組裝等。mTORC2復合體對雷帕霉素不敏感，主要參與了細胞極性和生長空間的調節，同時還調控著兩個蛋白激酶Akt和PKCα的活化［1，15］。mTORC1和mTORC2兩種復合體都含有mTOR和一個共同的調節亞基小的GβL蛋白（mLST8/GβL）以及識別底物的亞基（mTORC1中是raptor，mTORC2是rictor）。此外，已確定mTORC1還包括PRAS40；mTORC2包括SAPK-相關蛋白（SIN）和Protor［16-18］。對于構成mTOR復合物的各個組分的具體功能尚不完全清楚，但可以確定mTOR具有催化活性，能夠磷酸化包括P70核糖體S6蛋白激酶（p70 ribosomal S6 protein kinase，p70S6K）、真核生物起始因子-4E結合蛋白（eIF-4E binding protein，4E-BP）在內的很多靶蛋白，且mTOR的催化活性需要其他mTOR復合體蛋白組分的參與。

1.2 mTOR上游的主要調控分子

Rheb是Ras家族中極為特殊的一員，屬于Ras/Rap/Ral亞家族，是直接作用于mTOR的上游調節物，正調控mTOR通路。最初研究發現誘導癲癇后，Rheb mRNA在海馬顆粒細胞中瞬時高度表達。同樣Rheb在N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）依賴的長時程增強效應中也有所增加，說明Rheb參與了NMDA受體對細胞的調節［19］。目前證實在神經活動中與Rheb相關的基因有Rheb1和Rheb2。Rheb具有內源性GTP酶活性，是TSC2（tuberous sclerosis complex 2）的靶分子。在哺乳動物中，Rheb-GTP是其活性狀態，其活性狀態受TSC1/2的調節。最近的研究顯示在果蠅S2細胞和HEK（human embryonic kidney cells）細胞中Rheb-GTP只能活化mTORC1，相反的，卻能抑制mTORC2的活性［20］。

TSC 1（tuberous sclerosis complex 1）和TSC2（tuberous sclerosis complex 2）是兩個腫瘤抑制基因。它們的基因產物分別是腫瘤抑制因子TSC1（又名hamartin）和TSC2（又名tubrin），通過負向調節mTOR信號轉導通路而控制細胞的增長。TSC1、TSC2基因突變將導致錯構瘤蛋白或結節蛋白的缺失或是功能障礙，引發細胞增殖和腫瘤的發生［21］。TSC2與TSC1形成的復合物可以對mTOR及其介導的下游信號發生作用。TSC2具有GTPase活化蛋白（GAP）催化亞基，在TSC1的參與下，TSC2可誘導Rheb-GTP向Rheb-GDP的方向轉變，促使Rheb與GDP結合從而使mTOR失活［22］。此外，TSC2還存在很多的磷酸化位點，可以被多種激酶（包括Akt、ERK、RSK、AMPK和GSK3β等）磷酸化。這些不同的磷酸化位點對于TSC2的活性的影響并不完全一致［23］。例如：Akt（Ser939、Ser981、Thr1462）［22，23］、ERK（Ser664）［23］和RSK（Ser1798）［23］磷酸化TSC2后使得TSC1/2失活，mTOR活化。而AMPK（Ser1345）磷酸化TSC2后反而使其活化，mTOR失活，當胞內AMP含量較高即能量缺乏時，AMPK被活化，mTOR通路失活，可以說AMPK的活化相當于蛋白質合成代謝的一個關閉信號［23，24］。另外，Inoki等人在研究Wnt信號通路時發現，要完全抑制mTOR通路，需要AMPK、GSK3β同時磷酸化TSC2，且只有當TSC2被AMPK磷酸化后（Ser1345），GSK3β才能磷酸化TSC2（Ser1337、Ser1341）［25］。這些研究所揭示的TSC1/TSC2復雜的調控模式，正是mTOR通路能夠整合多種環境和營養因素如生長因子、能量狀態、環境壓力、激素、氨基酸等的刺激并做出反應，進而調控細胞的生長與增殖的原因之一。

1.3 mTOR的下游效應器

真核細胞翻譯啟始因子4E結合蛋白（4E-BP）和p70核糖體S6蛋白激酶（p70S6K）是mTOR下游最具特色的兩個效應器，形成了平行調節mRNA轉譯的兩條信號通路。

4E-BP是eIF-4E的結合蛋白，也是eIF-4E的抑制因子，eIF-4E是真核生物翻譯起始因子。低磷酸化的4E-BP與eIF-4E具有較高的親和能力，而高度磷酸化后的4E-BP則可釋放出eIF-4E。mTOR活化后能磷酸化4E-BP，當4E-BP被mTOR磷酸化后，降低了其與eIF-4E的親和能力，使得eIF-4E可以與其它翻譯起始因子組成多亞單位的復合物，啟動mRNA的翻譯。目前已知4E-BP高度同源的三種亞型，4E-BP1、4E-BP2、4E-BP3，它們都含有保守的mTOR磷酸化位點［26］。在體內，4B-BP1存在很多磷酸化位點。首先mTOR能使其在Thr37和Thr46發生磷酸化，Thr37和Thr46磷酸化后繼而起始4EBP1在Ser65和Ser70發生磷酸化，這對于eIF-4E的釋放是至關重要的［27-29］。

p70S6K是核糖體40S小亞基S6蛋白激酶，參與了細胞周期的調節，促進細胞從G1期細胞進入S期，是細胞生長和繁殖所必須的［30，31］。mTOR可使p70S6K的蘇氨酸殘基發生磷酸化，被磷酸化活化的p70S6K又能促進核糖體40S小亞基S6蛋白磷酸化，使40S小亞基參與活躍的核糖體翻譯，對含5′末端寡聚嘧啶的mRNA的翻譯起始具有上調作用［30，31］。p70S6K的活性與催化結構域、連接結構域和假底物結構域上多位點的磷酸化狀態有關［30］，其中催化結構域上Thr229和連接結構域上Thr389的磷酸化對于p70S6K功能的發揮是至關重要的［30］。在體內，mTOR活化后誘發p70S6K的Thr389發生磷酸化，這對于p70S6K的活化最為重要，磷酸化后的p70S6K將為PDK提供一個停泊位點，繼而引發PDK磷酸p70S6K的Thr229［32，33］。位于假底物結構域的Ser411，Thr421和Ser424的磷酸化被認為是通過釋放p70S6K上結合的假底物而激活p70S6K的［30，31］。除此之外，PP2A（protein phosphatase 2A），CLIP-170（cytoplasmic linker protein），eEF2K（eEF2 kinase），糖原合成酶等也是mTOR的效應蛋白。

1.4 mTOR信號通路的轉導

經典的mTOR通路的活化起始于生長因子、營養因子（如腦源性神經營養因子：brain derived neurophic factor，BDNF）或胰島素等信號對受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）的活化，RTK被活化后作用于Ras，且主要通過PI3K/Akt/mTOR或/和ERK/mTOR兩條通路轉導信號，這兩條通路最終都通過調節mTOR的活性而影響蛋白質的表達水平（圖1）。由此可見，所謂mTOR通路其實是PI3K和ERK通路的交匯通路。mTOR具有整合環境信號并調整細胞生長增殖功能，正是與其處于通路匯集點且有多層次調節方式和多位點調節靶點相對應。

圖1 mTOR通路活性的調控Fig.1 The regulation pathways of mTOR

在PI3K/Akt/mTOR通路中，Akt對于通路的活化起著關鍵的作用，Akt被磷酸化活化可以正調控mTOR通路，反過來mTOR通路的活化對Akt的活性具有負反饋抑制作用。Akt活化后直接作用TSC2，使其磷酸化失活，從而使細胞通過G1期。同時，由于mTOR-Rictor具有PDK2的活性，能夠磷酸化Akt碳末端疏水區的絲氨酸殘基，且這種磷酸化為Akt活性所必須。所以mTOR對Akt的負反饋調節則可能是Akt的激活引起mTOR-Raptor復合物的組裝，兩種mTOR復合物平衡被打破，mTOR-Rictor活性降低從而抑制Akt活性［34］。而在ERK/mTOR通路中，ERK（extracellular signal-regulated kinases）可直接或通過RSK（ribosomal S6 kinase）來磷酸化TSC2，使其活性受到抑制，從而活化mTOR通路［35，36］。另外Akt還能直接磷酸化PRAS40（proline-rich Akt substrate 40 kDa）來活化mTORC1，而不需要通過TSC1/2［37］；TCTP（translationally controlled tumor protein）也可以直接作用于Rheb，從而使得mTOR通路的活化繞開了TSC1/2的調控［38］。

2 mTOR信號通路與阿爾茨海默病的關系

2.1 mTOR與學習、記憶及突觸可塑性的關系

早期的研究主要集中在mTOR對細胞生長增殖以及對細胞周期的調控上，因此很容易的將mTOR與腫瘤、肥胖聯系在一起。近年來發現mTOR對于神經系統的正常生理功能的發揮也是至關重要的。突觸可塑性分為兩種不同的類型：一種是長時程增強效應（long-term potentiation，LTP），另一種是長時程抑制效應（long-term depression，LDP）。不論是持續的高頻刺激、BDNF等因素的刺激引發的LTP或是代謝型谷氨酸受體誘導的LTD都是依賴于蛋白質的合成，因此作為主要的翻譯調控因子mTOR毫無疑問的參與了突觸可塑性的調節［7，39，40］。與突觸可塑性相關的分子通路對于學習和記憶的形成也是很重要，已有大量的證據顯示mTOR可以通過不同的分子機制來影響學習和記憶的形成。目前的研究主要集中在：（1）對長期記憶的影響［8］；（2）對恐懼記憶的影響［9，41］；（3）對空間記憶的影響［10］。此外，與突觸可塑性調節相關的蛋白如：CamKIIα、PSD95、離子型谷氨酸受體NMDA受體和AMPA受體的亞基作為mTOR通路的靶基因，mTOR通路的活化直接上調這些蛋白的表達進而調節突觸的可塑性［42-44］。同時，除了對蛋白表達的影響外，營養因子和氨基酸所誘導的mTOR通路的活化還能抑制細胞的自吞作用來調控細胞內的蛋白水平［45，46］。

2.2 mTOR影響神經元的發育

神經元的發育直接影響神經系統功能的行使，mTOR通路是神經元發育的重要的調控路徑，其作用主要包括以下幾個方面：（1）軸突的形成和定向生長，mTOR通過影響蛋白質的合成和促進軸突定向生長來發揮其促生長和導向的作用［2，3］；（2）樹突的發生及分支，外界信號分子如BDNF、PI3K、Akt等可以通過刺激mTOR的活化促進樹突的生長和分支擴張［4，5］；（3）突觸的形成和神經網絡的建立，mTOR主要通過影響樹突棘的數量及形態來調節突觸的形成［5，6］，樹突棘是神經元樹突上的功能性突起結構，通常作為突觸后成分與投射來的軸突共同構成完整的突觸連接。樹突棘的形態與結構具有明顯的可塑性，其變化通常會引起突觸功能的改變。

2.3 mTOR與阿爾茨海默病

在神經系統中，mTOR的過度活化會導致腦腫瘤的發生。另外，很多證據都顯示在一些神經退行性疾病如艾爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease，HD）等中mTOR信號通路都存在異常。這些疾病都存在一個共同的特征：大腦中一定區域存在大量的神經元丟失，這可能都與mTOR通絡的異常有關。AD是一種主要在老年期發生的以進行性癡呆為主要特征的神經退行性疾病。AD最典型的病理特征為：神經元外的β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）聚集形成老年斑（senile plaques，SP）、神經元內高度磷酸化的Tau蛋白形成神經纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs）和神經元的丟失，臨床上表現為學習與記憶功能的改變。

已有大量研究證明AD患者體內mTOR通路存在異常，目前主要集中在mTOR對蛋白質合成和細胞周期再進入的調控上［47］。一方面，在AD患者體內存在著mTOR通路的下調，這可能是與Aβ的細胞毒性有關，成為AD發展中導致神經元丟失和細胞凋亡的內在機制。Paccalin等發現p70S6K除參了與蛋白質的合成，在分子水平上也影響著突觸可塑性和記憶的形成。在AD患者的淋巴細胞中p70S6K的磷酸化水平明顯降低，這與AD患者認知障礙和外顯記憶形成障礙密切相關［48，49］。Chebassier等（2005）也進一步證實了AD與mTOR的下調有關，將小鼠神經瘤母細胞暴露于Aβ1-42中導致急速而持續的mTOR/p70S6K通路的下調并伴隨著caspase 3的活化［11］。同樣，在APP-PS1（淀粉樣前體蛋白-早老素）雙轉基因小鼠大腦皮層細胞和AD患者的淋巴細胞中，也存在mTOR/p70S6K通路的下調，且p70S6K的磷酸化水平與細微精神狀態檢查（MMSE）的得分相關［11］。其可能的分子機制是PS1通過促進鈣粘連蛋白和PI3K的結合從而激活PI3K/Akt信號通路，同時PS1能抑制Gsk-3的活性并減少Tau蛋白的過度磷酸化，而家族性AD突變的PS1不具備上述功能［50］。

另一方面，也有研究報道，AD的發生伴隨著mTOR/p70S6K通路的活性的增強，使得AD的整個病理過程中伴隨著某些蛋白表達水平的增加，如具有神經毒性的Tau蛋白［12-14］。有趣的是，An等發現用高濃度的Zn2+處理神經母瘤細胞（SH-SY5Y）或者海馬神經元后發現p70S6K被磷酸化活化，從而導致胞內Tau的表達和磷酸化水平都有所增加；用mTOR特異性抑制劑rapamycin預處理細胞將削弱Zn2+的作用，也就是說mTOR的活化早于Tau的累積［12］。與此相反的是，Khurana等在Tau所誘發的果蠅AD模型中卻發現高度磷酸化的Tau蛋白能導致mTOR通路的異?；罨?，從而激活細胞周期并最終引發細胞的死亡，即高度磷酸的Tau蛋白是mTOR活化的一個誘因［13］。

由于AD的發病機制是非常復雜的，因此mTOR通路出現兩種不同的改變情況（上調/下調）也不足為奇，這可能與實驗所涉及AD疾病模型及所選用的組織不同有關。目前，mTOR的抑制劑有可能成為治療神經退行性疾病的有效藥物，mTOR通路的下調可以減少一些具有神經毒性作用的蛋白（如：tau蛋白）合成。

3 展望

通過10多年的研究，已對mTOR通路的組成、功能有了基本的了解，在其與疾病發生及治療的關系上也有了初步的認識，但下述問題依然困擾著我們：（1）mTOR與其它通路的關系；（2）具體哪些蛋白質的翻譯受mTOR通路調節，這些蛋白的具體作用又是什么；（3）mTOR除了影響蛋白質的翻譯外，作為激酶是否還有其他生理功能；（4）mTOR是如何整合眾多信號以及這些信號分子彼此的聯系、優先等級及與疾病的相關性等。相信上述問題的闡明對于進一步挖掘mTOR這一信號匯集點在靶分子藥物開發上的作用，及疾病發病機理的探討既是十分必要的，也是具有重要的實用的價值。

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