鈉鹽代謝異常與原發性高血壓關系的研究進展

陳景彥，張樹峰

（1.華北煤炭醫學院，河北唐山 063000；2.承德醫學院）

日常生活中，成人每天膳食攝取鈉1-2g（相當于食鹽3-5g）就足以滿足一般生理需要[1]，但目前人均鈉鹽攝入量遠遠高于此數值。流行病學和臨床觀察均示食鹽攝入量與高血壓發生密切相關,即高鈉高血壓，尤其是鹽敏感者更明顯。鹽引起高血壓的機制雖尚不完全清楚，但多數學者認為：一是高鹽攝入和腎排鈉能力減退，使鈉在體內積聚,可導致血管平滑肌細胞對去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等的反應性增強，易引起外周血管阻力增高；二是鈉潴留使細胞外液量增加，引起心排血量增高[2]。鈉鹽在機體的代謝異常引起的高血壓是通過多種機制實現的。

1 鈉鹽與 Na+-K+-ATP酶的活性

作為調節鈉離子跨細胞膜轉運的鈉泵酶尤為受到重視。近年來，國內外一些學者在探討鈉離子跨膜轉運與原發性高血壓發病中發現，未受降壓藥物影響的原發性高血壓患者的細胞膜上鈉泵酶活性與血壓正常人對比明顯偏低，高鹽人群EO（內源性哇巴因）代償性分泌增加，從而抑制所有細胞膜鈉泵活性，細胞內Na+濃度增加，伴有Na+-Ca2+交換增強及胞內Ca2+濃度增加。其效應為加強排鈉利尿以減少細胞外液容量，同時增加外周血管收縮，繼而引起全身血管阻力增加和血壓升高[3]。這種利鈉尿激素釋放所引起的結果雖使水鈉平衡恢復正常，卻是以外周血管阻力增加、血壓升高為代價的。

2 鈉鹽與RAS系統的活性

腎素血管緊張素系統（RAS）分為循環RAS和組織RAS。循環的RAS主要參與短期應激反應及水鹽代謝的調節，而血管阻力的控制和局部組織功能則受組織RAS的影響[4]。

鹽負荷后腎素-血管緊張素系統呈現兩種不同的調節反應，即“調節型”和“非調節型[5]。正常調節型者高鹽攝入時腎小管鈉重吸收增加,抑制腎素生成和釋放,Ang Ⅱ生成減少，從而使腎臟出球小動脈擴張,腎血流量及尿鈉排泄增加；而非調節型者，則鹽負荷或高鹽攝入對腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制不足,腎血流量相對減少,導致鈉潴留和血壓升高。

現代醫學認為，腎臟是血壓長期調節的核心器官。當平均動脈壓在80-160mmHg范圍時,腎臟自我調節功能正常,動脈壓升高可使入球小動脈相應收縮,限制升高的系統血壓向腎小球毛細血管傳遞,使腎小球內血流灌注量維持在穩定水平。當平均動脈壓達到自我調節曲線上限時,腎小球前動脈的收縮被抑制,升高的系統血壓可直接傳遞到腎小球循環,造成腎小球內高壓、高灌注狀態。在原發性高血壓早期,腎小動脈病變以痙攣為主，導致腎血流量的減低，由于腎血流量的減少導致腎臟局部RAS的激活，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）釋放增加，腎血管收縮。隨著高血壓病程的延長,腎血管持續收縮,葉間動脈、弓形動脈、小葉間動脈和入球小動脈等腎小球前動脈可出現硬化及玻璃樣變,進一步導致腎血流量減少，這時腎臟局部RAS處于持續激活狀態。由于腎臟局部RAS的異常興奮可以導致腎臟不可逆的損傷，參與了蛋白尿的發生、腎小球硬化、炎癥反應和腎間質纖維化的發生。因此，高鹽可導致RAS調節異常，從而形成高血壓；高血壓可導致腎損害，腎損害又可加重高血壓，從而形成惡性循環。

3 鈉鹽與交感神經系統的活性

交感神經通過心輸出量和外周血管阻力影響血壓，并且交感神經的活性可以通過循環兒茶酚胺含量、尿兒茶酚胺及其分解代謝產物、兒茶酚胺合成關鍵酶活性的測定等這些指標進行反應。

3.1 鹽對外周交感神經的影響 動物實驗證明，鹽負荷時DS大鼠存在兒茶酚胺合成關鍵酶活性增加的情況，從而造成腎上腺髓質中腎上腺素和去甲腎上腺素含量增加，使循環兒茶酚胺水平升高，最后導致交感神經活性升高。

3.2 鹽對中樞交感神經的影響 Oparil等[6]報道,高鹽攝入可降低鹽敏感性自發性高血壓大鼠下丘腦去甲腎上腺素的釋放，并對下丘腦加壓區的抑制減弱，從而使交感神經活性增加，動脈血壓升高。

3.3 鹽與心血管反射 研究表明，鹽的攝入影響壓力感受器的敏感性和壓力感受性反射神經沖動的發放，致使鹽敏感者對血壓升高的減壓反射遲鈍，不能有效抑制交感神經的張力，從而使動脈血壓不能維持在適當的水平。

總之，鹽對交感神經活性有顯著影響，體現在外周交感神經、中樞交感神經等諸多方面的改變上。由此可看出，鹽與交感神經相互作用可能參與高血壓的發生機制。

4 鈉鹽與內皮素的含量

內皮細胞分泌內皮素，內皮素具有升壓、促血管平滑肌增殖作用，并且腎血管對內皮素最敏感，內皮素可明顯收縮腎血管，降低腎血流量和腎小球濾過率。

邱肅等[7]觀察到,低鹽飲食對鹽敏感和鹽抵抗高血壓患者的內皮素濃度、血壓、血管緊張素Ⅱ均有不同程度的影響。在鹽敏感組,內皮素含量下降顯著,他們認為可能鈉負荷的改變影響到內皮素的釋放,或者鈉離子本身可能是一內皮素釋放的促使因子,當鈉負荷減低時,內皮素的釋放減少。鹽敏感組患者血壓的降低與血中內皮素濃度的改變及鈉負荷減低有關，而鹽抵抗組患者血壓的降低與內皮素濃度的改變關系不密切。由此證明，在鹽敏感高血壓病患者中，高鹽飲食可使血中內皮素含量升高。

研究發現，鹽敏感者高鹽飲食后血漿內皮素-1水平顯著升高，尿白蛋白排泄顯著增加。這些均提示內皮功能損傷在鹽敏感高血壓的發生機制中可能起重要作用，并與鹽敏感者靶器官損害和心血管危險相關聯[8]。由此可看出，高鹽可能通過介導血中內皮素的含量而導致了高血壓。

5 鈉鹽與雄性激素、胰島素抵抗的關系

5.1 鈉鹽與雄性激素 研究發現，雄性激素水平和鈉鹽排泄負相關。Jonathan等[9]在SHR（自發性高血壓）的大鼠中觀察到雄性激素可以增加腎臟鈉的重吸收，降低尿鈉的排泄量。胡劍平等[10]用8%NaCl顆粒飼料喂養雄性Wistar大鼠，去勢組大鼠24h尿排鈉量高于假手術組，而同時給予了睪酮組則排泄量下降。其機制可能是雄激素通過雄激素受體上調近端腎小管上皮鈉離子通道基因表達，從而促進鈉的重吸收，影響血容量和血壓[11]。進而表明，通過高鹽喂養雄性大鼠的血壓升高需要有雄性激素的參與。

5.2 鈉鹽與胰島素抵抗 有些學者發現糖與鹽在腸道吸收是相互促進的，攝取的糖過多也可引起攝取的鹽過多。眾所周知，生理情況下攝糖過多會使血糖升高，胰島素分泌也升高，當血中胰島素過高時會引起細胞膜上的胰島素受體數目相對減少和受體的親和力下降；另一方面，丘腦下部的食欲中樞受升高的胰島素刺激而加重多食癥，過量飲食又產生過高的胰島素，造成惡性循環，這是過量飲食引起胰島素抵抗的原因之一。

近年來研究證明，高血壓存在胰島素抵抗，高胰島素血癥能增加腎近曲小管對鈉和水的重吸收，引起水鈉潴留；并且還可興奮交感神經系統，增加心排血量和使周圍血管收縮，導致血壓升高。

6 鈉鹽對前列腺素（PG）、激鈦釋放酶-激肽系統（KKS）的影響

6.1 鈉鹽與PG PG可以改善腎臟血流，促進水、鈉排泄，降低外周血管阻力，在血壓的穩定性調控中起重要作用。研究表明，PGE2合成促進劑cicletanine可以拮抗鹽負荷所致高血壓發生及尿PGE2水平的下降，而吲哚美辛（PG合成抑制劑）則可完全消除cicletanine的保護作用。

6.2 鈉鹽與KKS KKS是機體內源性降壓系統，具有調節腎血流量和水鹽代謝的作用。緩激肽能降低近曲小管對鈉和水的重吸收，拮抗抗利尿激素的作用，促進鈉、水的大量排泄，降低循環血容量。研究發現，高鹽攝入大鼠尿激肽釋放酶含量較低鹽攝入時明顯增高。狗在急性鹽負荷時，尿激肽釋放酶及血漿激肽釋放酶水平很快升高[4]。

由此可推測，高鹽導致的高血壓的機制之一可能與前列腺素或激肽釋放酶-激肽系統的調節失衡有關，具體機制還需進一步把研究。

7 鈉鹽對體內鉀、鈣含量的影響

研究認為[12]，鈉負荷會造成尿鈣和尿鉀的排泄增多，產生條件性的鉀和鈣的缺乏；通過增加鉀的攝入，可以促進鈉的排泄、限制循環血容量增加，從而阻止鹽介導的血壓升高。臨床觀察證明[12]，高血壓鹽敏感者增加飲食鈉的攝入，伴隨血壓上升，淋巴細胞及血小板內鈉及胞漿游離鈣水平亦升高，且細胞內游離鈣的變化與血壓升高呈正相關關系?？傊?，過量攝鹽可導致鉀、鈣排泄增加，適量的進食含有鉀、鈣的食物可有效降低血壓。

8 鈉鹽與甲狀腺激素、甲狀旁腺激素及心房肽的關系

在甲狀腺功能低下時，心臟輸出量及腎小球濾過率均減低，Na+-K+-ATP酶活性及鈉重吸收減低。甲狀旁腺激素可降低近端腎小管重吸收鈉30%-50%，其抑制Na+與H+的交換，抑制腎小管上皮細胞管腔面（頂端）的鈉通道[13]。

心房肽又稱心鈉素，腎臟不僅是心房肽的靶器官，也是產生心鈉素的器官，心鈉素通過增加腎小球的濾過率，增加水及鈉的排出[13]。

目前，關于高鹽介導的甲狀腺激素、甲狀旁腺激素及心房肽的代謝異常導致的高血壓報道甚少，具體機制也有待研究。

9 鈉鹽與基因調控缺陷

隨著研究的深入，同時發現許多基因與腎臟排鈉異常密切相關。這些基因所編碼的蛋白都直接或間接參與了腎小管鈉轉運,包括:（1）內收蛋白（adducin）α亞基Gly460Trp的突變[14]:人群多態性研究及動物實驗認為，其突變的結果可能改變了細胞膜骨架的結構和鈉離子跨膜轉運,進而引起近端腎小管鈉重吸收的增加、水鈉潴留,長期發展可致小動脈痙攣、管壁剪切應力增加、缺氧及內皮功能減退。（2）胰高血糖素受體基因（glucagon receptor gene,GCGR）Arg40Ser的功能突變[15]:這種突變主要影響胰高血糖素受體的親和力,從而降低循環中環磷酸腺苷（cAMP）的含量。研究認為，通常cAMP可促進近端腎小管鈉、磷酸鹽及水的排出,而當cAMP含量降低時則減弱這種利鈉作用,改變壓力-排鈉曲線,從而影響血壓的調節。（3）G蛋白耦聯受體激酶單核苷酸多態性（G protein-coupled receptor kinase,GRK4-γ）[15]:動物實驗發現，這種基因的突變可使G蛋白耦聯受體磷酸化增強,活性增加,從而使多巴胺-1型受體與G蛋白酶復合體不相耦聯,進而影響多巴胺能系統對腎臟的調節功能,但此種基因的多態性在人類還未得到進一步的證實。（4）血清和糖皮質激素調節激酶-1（serum and glucocorticoid-regulated kinase-1,SGK1）基因多態性[15]:該酶可通過醛固酮調節上皮細胞鈉離子通道的表達，促進鈉的重吸收。有研究已報道SGK1基因多態性與血壓調節相關，而且在SGK1基因敲除鼠中發現[16]，限制鹽攝入時,其降低鈉水排出的能力及降低血壓的能力均減弱。

另外，以往的大量研究也已證實:血管緊張素轉化酶基因的插入/缺失突變、血管緊張素M235T、血管緊張素Ⅱ-1型受體A1166C及醛固酮合成酶C334T的基因多態性,均與腎臟鈉水調節及血壓的鹽敏感性有關[17]。

10 小結

綜上所述，鈉鹽代謝異常導致高血壓的機理較為復雜，不適量的鈉鹽可能通過激活機體的某一種調節血壓的途徑，進而導致機體調節血壓的整個網絡機制紊亂。據此，在治療高血壓方面，我們必須查明病因，聯合用藥。鑒于目前高血壓的發病機制的復雜性，我們必須發揮中藥復方的優勢。中藥復方具有多靶點、多途徑、多環節的作用，我們在中醫辨證分型的基礎上對高血壓進行診治，這對病機復雜的疾病較為適合。既然研究證明高鹽和高血壓呈正相關，長期高鹽可彰顯腎排鈉遺傳基因缺陷，進而形成高血壓，因此，在保證機體正常生理鹽攝入的情況下，限鹽必須成為預防和治療高血壓的一項重要措施。

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