利用分子內Click反應合成哌嗪并三唑和哌嗪并四唑化合物*

黃家吉, 賀曉鵬, 董 菁, 胡 鍵, 施小新

(華東理工大學 藥學院,上海 200237)

點擊化學是近十年來較熱門的研究課題，點擊化學反應具有反應條件溫和，后處理簡單，收率高等特點[1]。不飽和炔鍵和氰基與疊氮基發生的[1,3]偶極環加成是一種比較典型的點擊化學反應，它能在較簡單的條件下高效率地產生復雜的含有三唑和四唑類結構的雜環化合物。相關研究表明含有三唑和四唑結構的化合物具有較廣泛的生理活性[2，3]，因此利用點擊化學反應合成三唑和四唑類雜環化合物具有一定的意義。目前文獻[4～7]報道的合成含三唑和四唑結構的化合物的方法主要是分子間點擊化學反應，對分子內點擊化學反應的研究相對較少。

本文設計并研究了新型的分子內點擊化學反應，并利用這一反應合成了氮上有對甲苯磺?；〈倪哙翰⑷蚧衔?1)和哌嗪并四唑化合物(2, Scheme 1)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker ADVANCE 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);DICOLET IR 550型紅外光譜儀(KBr壓片);HP5989A型質譜儀。

所用原料和試劑未特別指出，均為分析純；柱層析使用青島硅膠100目～200目或200目～300目(60%)。

4 5 2

Scheme1

1.2 1的合成

(1)3的合成

在反應瓶中依次加入乙醇胺0.68 g(11.13 mmol),甲烷磺酸丙炔醇酯0.50 g(3.73 mmol)和無水乙醇7 mL，攪拌下于室溫反應(TLC跟蹤)。減壓蒸去乙醇，加入二氯甲烷20 mL和水5 mL萃取，有機相用水(3 mL)洗滌,MgSO4干燥，蒸干溶劑得無色液體。加入乙酸乙酯10 mL,三乙胺1.35 g(13.33 mmol)，冰水浴冷卻,攪拌下分批加入對甲苯磺酰氯(TsCl) 1.80 g(9.44 mmol)，加畢，于室溫反應約5 h(TLC跟蹤)。分液，有機相依次用1 mol·L-1鹽酸和20%K2CO3溶液洗滌，無水MgSO4干燥，蒸干溶劑，殘余物用混合溶劑A[V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶2]洗滌,干燥得白色固體31.14 g(2.80 mmol),收率75%(以甲烷磺酸丙炔醇酯計);1H NMRδ: 2.05(t,J=2.5 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.45(t,J=5.8 Hz, 2H), 4.09(d,J=2.5 Hz, 2H), 4.22(t,J=5.8 Hz, 2H), 7.29(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.37(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.68(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.79(d,J=8.3 Hz, 2H)。

(2) 1的合成

在反應瓶中加入3 0.50 g(1.23 mmol)的DMF(5 mL)溶液,攪拌下于室溫滴加NaN30.24 g(3.69 mmol)的水(1 mL)溶液,滴畢，于70 ℃反應6 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，分批加入水20 mL(有白色固體析出)，過濾，濾餅用蒸餾水洗滌三次，烘干得白色固體1275 mg(0.99 mmol),收率80%;1H NMRδ: 2.45(s, 3H), 3.63(t,J=5.3 Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.49 (t,J=5.4 Hz, 2H), 7.37(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.72(d,J= 8.1 Hz, 2H);13C NMRδ: 22.18, 42.24, 43.71, 46.08, 128.21, 129.43, 130.08, 130.80, 133.22, 145.46; IRν: 3 147, 2 955, 1 657, 1 595, 1 458, 1 336, 1 168, 1 097, 920, 828, 738 cm-1; MSm/z(%): 278(M+, 16), 155(33), 123(88), 91(100), 67(46)。

1.3 2的合成

(1)4的合成

在反應瓶中依次加入乙醇胺1.50 g(24.56 mol),氯代乙腈0.84 g(11.13 mol)和無水乙醇10 mL，攪拌下于40 ℃反應過夜。蒸干乙醇，用乙酸乙酯50 mL和飽和食鹽水5 mL萃取，有機相用水(3 mL)洗滌,無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體(0.91 g)。加入乙酸乙酯10 mL，三乙胺2.75 g(27.18 mmol),冰水浴冷卻(<5 ℃),攪拌下分批加入TsCl 3.82 g(20.04 mmol,于室溫反應過夜((TLC跟蹤))。分液，有機相依次用1 mol·L-1鹽酸和20%K2CO3溶液洗滌，無水MgSO4干燥，蒸干溶劑得白色固體，用混合溶劑A洗滌得白色固體4 3.20 g(7.83 mmol)，收率70% (以氯代乙腈計);1H NMRδ: 2.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.46(t,J=5.1 Hz, 2H), 4.24(t,J=5.1 Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 7.36(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.69(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.79(d,J= 8.3 Hz, 2H)。

(2)5的合成

在反應瓶中加入4 0.80 g(1.96 mmol)的DMF(5 mL)溶液,攪拌下于室溫滴加NaN3240 mg(3.69 mmol)的水(1 mL)溶液,滴畢，于40 ℃反應過夜(TLC跟蹤)。用甲苯(30 mL)和水(15 mL)萃取，有機相用少量水洗滌，無水MgSO4干燥，旋轉蒸干有機相得白色固體50.49 g(1.75 mmol),收率89%;1H NMRδ: 2.44(s, 3H), 3.33(t,J=5.7 Hz, 2H), 3.60(t,J=5.7 Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 7.37(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.73(d,J=8.1 Hz, 2H)。

(3)2的合成

在反應瓶中加入50.10 g(0.36 mmol)的甲苯(2 mL)溶液,銅粉20 mg(0.31 mmol),攪拌下回流反應18 h(TLC跟蹤)。冷卻，過濾，濾液蒸干，殘余物經柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶1]純化得白色固體281 mg(0.29 mmol)，收率81%;1H NMRδ: 2.45(s, 3H), 3.70(t,J=5.4 Hz, 2H), 4.49(t,J=5.4 Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 7.38(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.73(d,J=8.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 23.25, 43.79, 44.30, 46.81, 129.22, 132.02, 134.18, 146.87; IRν: 3 045, 2 958, 1 655, 1 595, 1 455, 1 335, 1 170, 1 095, 935, 735 cm-1; MSm/z(%): 279 (M+, 72), 223 (4), 155 (66), 124 (6), 91 (100), 65 (16)。

2 結果與討論

2.1 乙醇胺的單烷基化反應

在乙醇胺與甲烷磺酸丙炔醇酯或氯代乙腈的反應中，乙醇胺過量有利于主要生成單烷基化產物仲胺。降低乙醇胺與甲烷磺酸丙炔醇酯或氯代乙腈的摩爾比，副產物雙烷基化產物叔胺則明顯增多。

2.2 炔鍵與疊氮基的分子內環加成

盡管炔鍵與疊氮基的分子間環加成反應需要在銅試劑催化下才能進行，但本實驗表明炔鍵與疊氮基的分子內環加成在加熱下很容易進行，不需要銅試劑催化。在加熱條件下，疊氮基取代3中OTs后生成的疊氮取代物立刻發生分子內環加成反應，TLC沒有檢測到反應過程中產生的疊氮取代中間產物。

2.3 氰基與疊氮基的分子內環加成

與氰基與疊氮基的分子間環加成反應一樣[5，6]，其分子內的環加成反應也較難進行，5必須在銅試劑催化下長時間加熱回流情況下才能使反應完成。

3 結論

以乙醇胺為原料，乙醇胺與甲烷磺酸丙炔醇酯及對甲苯磺酰氯反應生成3;3與疊氮鈉在加熱條件下發生取代和分子內環加成“一鍋燴”反應，生成哌嗪并三唑化合物，總收率60%。

乙醇胺與氯代乙腈及對甲苯磺酰氯反應生成4;4與疊氮鈉在加熱條件下發生取代生成5;5在銅粉催化和長時間回流下生成哌嗪并四唑化合物,總收率50%。

[1] Kolb H C, Finn M G, Sharpless K B. Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions[J].Angew Chem, Int Ed,2001,40(11):2004-2021.

[2] Chen Q, Yang F, Du Y. Synthesis of aC3-symmetric (1→6)-N-acetyl-β-D-glucosamine octadecasaccharide using click chemistry[J].Carbohydr Res,2005,340(16):2476-2482.

[3] Li J, Zheng M, Tang W,etal. Syntheses of triazole-modified zanamivir analogs via click chemistry andanti-AIV activities[J].Bioorg Med Chem Lett,2006,16(19):5009-5013.

[4] Kolb H C, Sharpless K B. The growing impact of click chemistry on drug discovery[J].Drug Discovery Today,2003,8(24):1128-1137.

[5] Demko Z P, Sharpless K B. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-sulfonyl tetrazoles from azides and sulfonyl cyanides[J].Angew Chem, Int Ed,2002,41(12):2110-2113.

[6] Demko Z P, Sharpless K B. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition:Synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides[J].Angew Chem, Int Ed,2002,41(12):2113-2116.

[7] Rostovtsev V V, Green L G, Fokin V V,etal. A stepwise Huisgen cycloaddition process:Copper(Ⅰ)-catalyzed regioselective “ligation” of azides and terminal alkynes[J].Angew Chem,Int Ed,2002,41(14):2596-2599.