新版《藥品生產質量管理規范》引發的思考

王力，楊志信

(陜西省藥品不良反應監測中心，西安 710061)

新版《藥品生產質量管理規范》(good manufacturing practices，GMP)已經頒布執行，在征求意見的過程中，引發了業界的熱烈討論。不同的聲音此起彼伏，以下是筆者對新版GMP的理解和建議。

1 新版GMP的主要的變化

1.1 注重藥品生產企業質量管理體系的建立和完善

新版GMP對藥品生產企業的質量管理和質量控制賦予新的內涵，并提出更為細致的要求，如偏差處理、風險管理、OOS(指所有超出標準或由法規、法定方法或制造商規定的可接受限度的所有可疑的結果)處理、質量回顧等內容單列為一個章節放到質量保證和質量控制體系中。

1.2 提高對各類人員的要求 新版的GMP突出了人員的作用，強調各關鍵崗位的人員要求。如對生產管理負責人和質量管理負責人的學歷由過去的大專以上提高到本科以上，并增加了對質量受權人的要求。

1.3 潔凈室的凈化級別采用了歐盟的標準 新版GMP對潔凈室的凈化級別采用A，B，C和D四級歐盟標準。A級相當于我國的100級;B級也屬于原來的100級，分為動態和靜態標準;C級相當于我國的10 000級，有動態標準;D級相當于100 000級［1］。

從表1可知，對于非最終滅菌的無菌制劑來講變化較大，面臨著艱巨的改造任務［2］。

2 當前不同意見焦點

有學者指出，我國藥品生產企業在接受歐盟GMP思想理念時并不一定要采用它的全部做法［3］。如新版GMP完全照搬歐盟GMP中對潔凈室潔凈度級別的要求，用A、B、C和D四級標準替代我國現行GMP中相關的規定。該文指出我國1998年版GMP參照美國GMP中1萬級的標準并無不妥，新版GMP在沒有任何說明的情況下將其改為B級無任何必要。歐盟GMP的B級，靜態(即不生產)時為100級，動態(生產)時相當于1萬級。既然生產時允許背景為1萬級，而不生產時反而要求達到100級。如果我國現行規定并不影響產品質量，還有必要改用歐盟標準管理嗎?從另一方面講，新版GMP采用歐盟標準則意味著我國絕大多數此類潔凈室都要重新改造，而改造并不只是增加幾十次換氣那么簡單。

另有專家提出，A級條件下“凍干過程中產品處于未完全密封狀態下的轉運”在我國現階段無法實施。

有人對新版GMP增加的“質量風險管理”的要求提出質疑，認為在當前情況下國內企業匆忙載入值得商榷［3］。質量風險管理涉及藥品研發、廠房設計、物料管理、生產過程、檢驗監管等多方面。從歐盟GMP指南附錄20可知，這項工作專業性非常強，國內醫藥行業對此知之甚少，需要借助社會資源。開展質量風險管理需要花費相當長的時間熟悉、準備。提倡質量風險管理是具有前瞻性的GMP管理要求，在國內要有一個學習普及的過程。

表1 1998版GMP與新版GMP對非最終滅菌的無菌制劑所需潔凈的要求

3 對新版GMP變化的理解

實施GMP的目的是通過防止污染和差錯來保證藥品質量。GMP對藥品質量的承諾，不是像傳統生產管理中以每一生產批為質量保證單位，而是要確保每一支針、每一粒藥都必須安全、有效，這就是推行GMP的終極目標。只有不斷提高無菌生產的保障水平，才能保證生產質量萬無一失。我國在GMP認證檢查中沒有發現因采用背景1萬級而引起無菌產品不安全、不合格的質量事故，不說明我國現行規定并不影響產品質量?，F行1998年版GMP的實施過程中，由于沒有強調動態100級，操作人員往往在100級層流下操作，給產品帶來極大的安全隱患?，F有的生產企業絕大多數達不到新版GMP所要求的A級條件，確實需要有較大的投入進行改造。為了達到確保每一支針、每一粒藥都必須安全、有效，必要的投入是應該的?！案深A受限的屏障系統(restrictive access barrier system，RABS)”的新型隔離裝置，是解決A級條件下“凍干過程中產品處于未完全密封狀態下的轉運”有效措施。

況且1998年版GMP尚有許多待改進之處，尤其是許多條款缺乏具體實際要求和內容。通過吸取國際科學管理理念，及時修訂GMP標準，實現藥品生產管理水平與國際接軌，為我國制藥業的國際化創造條件［4］。

新版GMP提出“質量風險管理”的基本要求，是將我國的GMP實施推向了一個新的高度的理念。雖然這項工作十分專業，也非常復雜。國內醫藥行業對此知之甚少，需要借助社會資源。但這一觀念的引入，使我們找到實施GMP的精髓。業內人士常說，合格的藥品是生產出來的。要生產出合格的藥品，就要對生產過程進行嚴格的控制，而生產過程進行的控制靠的是完備的文件體系的執行，而文件體系的建立，正是要以質量風險的評估為依據來制定。沒有經過質量風險評估而建立的文件系統，只是流于形式，效果適得其反。所以說，“質量風險管理”是國內制藥企業必須邁過的一個坎。

新版GMP不僅對人員的資質提出了更高的要求，而且對人員的職責有具體的規定，這樣的責任制度很大程度上保證藥品的生產質量，避免現行GMP里只對人員的任職資格(學歷水平)有詳細規定，但對任職人員的職責卻少有約束的狀態［5］。

4 新版GMP修訂中存在的問題

新版GMP的修訂程序有商榷之處。首先應該有一個明確的起草原則，對1998年版GMP頒布執行10 a來存在的問題匯總分析，有哪些問題在1998年版中沒有涉及應予以補充完善，有哪些方面應與國際接軌。即使全面與國際接軌，采用歐盟標準，這樣重大的修改，起草人必須提出必要的理由和可行性研究報告，以供生產企業討論和國家主管部門決策。政府對企業的要求或期望與企業最大限度地降低成本追求利潤的矛盾始終在尋找一個平衡點，這一平衡點與國家的經濟狀況密切相關。隨著社會的進步、經濟的發展、國力的增強，某些方面可以進一步與國際靠攏。但是，新版GMP是在形成了專家意見稿以后才對全社會征求意見，其主要目的是了解新版GMP頒布后對企業的影響，而不是強調1998年版有哪些問題要解決，筆者認為有本末倒置之嫌。

5 嚴格執行GMP是最終目的

我國推行GMP工作已有20余年，實施效果依然不盡如人意［5］。應該看到強制實施GMP認證以來，藥品質量事故依然屢有發生，一定程度上反映出藥品質量并沒有因為推行GMP而得到保證。這種情況說明企業對GMP的要求只知其然，而不知其所以然，GMP的理念尚未真正深入人心，體現到企業的具體行動中來。因此，僅僅依靠GMP與國際接軌并不能縮小我國藥品生產企業與發達國家在質量管理方面存在的實際差距。只有以發達國家GMP的理念，全面提高從業人員對GMP的認識，加強執行和監督力度，才是我國深化實施GMP的當務之急。我國GMP的實施不是標準高低的問題而是執行力的問題，在藥品生產企業中，質量管理人員數量不足與素質不高是一個長期存在的問題，甚至有些質量管理人員不能履行自己的職責。有些企業看到新版GMP增加質量管理部門的管理內容，竟要減少質量品質保證人員的工作量，以應付新版GMP頒布執行以后帶來的工作量的增加。

一個完善的制度，一個可行的法規，如果沒有一個強有力的監督體系去推動它的執行，這一制度或法規的效果一定會大打折扣。只有全面提高對GMP的認識，加強執行和監督力度，才能使推行和實施新版GMP的目標得以落實。

［1］徐英.新版GMP陷入拉鋸戰［J］.中國醫院院長，2009，5(12):82－84.

［2］王萍.對新版GMP下鋁塑復合蓋滅菌處理方式及設備的探討［J］.機電信息，2010，17(263):19－22.

［3］繆德驊.新版GMP首先應符合中國國情［J］.上海醫藥，2009，30(7):307－308.

［4］張龍濤.我國GMP與ICH Q7A的對比分析［J］.西北藥學雜志，2009，24(3):218－220.

［5］吳惠芳.接軌從這里開始:“動態藥品生產管理規范”——我國的GMP與國際cGMP比較［N］.醫藥經濟報，2005－06－01(09).