ICU全身炎癥反應綜合征患者D二聚體影響因素的研究

羅華 張赤 姜春玲 張衛星

D二聚體是交聯纖維蛋白降解產物，反映了機體凝血和纖溶系統的激活，最常見于血栓病，近來發現手術、腫瘤、感染等其他病時均可升高；對其監測和適時干預，能避免發生嚴重的血栓性疾病。入住ICU的重癥患者合并全身炎癥反應綜合癥（SIRS）比例高，SIRS狀態下高D二聚體水平受原發和繼發病多因素影響，并與預后差密切相關[1]本試驗是開放和前瞻的研究，是D二聚體規律性及多重影響因素關聯的定量研究，通過動態觀察ICU復合病變患者SIRS狀態下不同時點D二聚體變化，摸索影響D二聚體水平的的多元回歸方程并評估各因素影響力大小，以便臨床識別主要影響因素、采取干預措施改變預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2008年6月1日～2010年7月30日入住北京大學深圳醫院綜合ICU符合 SIRS的患者162例。男性62例 女100例。平均年齡（59.4±19.17）歲。凡符合下列2項或2項以上表現者可診斷SIRS：①體溫〉38℃或〈36℃；②心率＞90次/m in；③呼吸≥20次/m in或PaO2＜4.3k Pa；④白細胞總數〉12×109/L或＜4×109/L，或中性粒細胞〉0.10。入選原發病包括非栓塞性疾?。ü谛牟?、高血壓、心肌炎、COPD、肺間質病、腦炎、膿毒癥（SEPSIS）、惡性腫瘤、腦出血、消化道出血、腸梗阻、胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒、復合外傷、一般術后患者）和栓塞性疾?。X栓塞、心梗、肺栓塞、下肢深靜脈血栓及其他部位血栓）兩大類，按以上原發病組合程度不同，分為非栓塞病為主（20例）、栓塞病為主（23例）、全部為非栓塞?。?9例）和全部為栓塞病四組復合病變；另有單純病變20例（包括栓塞1例、非栓塞19例）。按SEPSIS劃分，有感染48例，無感染114例。使用抗凝藥和止血藥各35例。

1.2 方法

記錄所有入選者生命體征、原發病及合并癥；記錄止血或抗凝藥使用情況。記錄所有入選者基線血樣數值：血常規、肝腎功能、心肌酶、電解質、血氣分析、CRP、D二聚體水平、凝血四項。每6h一次復查血常規、CRP、D二聚體水平和凝血四項，連續5d。采用枸櫞酸鈉抗凝管收集靜脈血樣4m l；采用美國C1500凝血儀和比濁法檢測D二聚體水平。

1.3 統計學處理

以SPSS13.0版統計軟件建立數據庫；計量資料以平均數±標準差表示，計數資料以％表示。差異比較均以P＜0.05為顯著性差異（選擇雙側檢驗）。把年齡、性別、基線心率、呼吸、體溫、基線心肌酶（CK-M B）、基線氧合指數、白細胞平均值（W BC100）、C反應蛋白平均值（CRP100）、谷丙轉氨酶平均值（ALT 100）、肌酐平均值（CR100）、SIRS狀態、SEPSIS狀態、原發病、用抗凝劑或止血藥情況作為自變量，D二聚體平均值（D100）作為因變量，采用ENTER法引進多元線性回歸模型。對基線CK-MB、基線氧合指數、W BC100、CRP100、ALT100、CR 100和D100等變量通過自然對數（ln）轉化引進方程。對具有分層的非連續變量（性別、SIRS狀態、SEPSIS狀態、原發病、用抗凝劑或止血藥情況作等自變量）采取啞變量轉化同時引進多元回歸方程。所有自變量與因變量做Pearson相關性與多因素線性回歸分析，摸索影響D二聚體的多元回歸方程。

2 結果

定量自變量和因變量經自然對數轉換后均符合正態分布。年齡、男性、基線心率、呼吸、基線CK-M B、基線氧合指數、W BC100、CRP100、A LT 100、CR 100、SIRS狀態、SEPSIS狀態、原發病、用抗凝劑或止血藥情況等自變量不僅和D100相關，而且和常數項全部進入回歸方程。但有臨床意義且相關性較密切的正向因素只有原發病、A LT 100、CR 100、W BC100、CRP100、SEPSIS狀態和用藥情況等7個；其中CRP100、抗凝劑或止血藥的使用、ALT100及SEPSIS狀態等四個相關系數兼具統計學意義?；貧w方程為：lnD100=0.276×lnCRP100+0.250×使用止血藥+0.223×SEPSIS+0.193×年齡-0.251×基礎心率-0.151×男性-0.258×使用抗凝藥+4.912（R2=0.421，校正R2=0.234 P=0.008）。相關性最強和回歸系數最高的定量變量均為CRP100。見表1。

3 討論

3.1 應激狀態

（1）應激引起的SIRS可引起凝血-纖溶-炎癥-血管內皮損傷等連鎖反應，D二聚體常被視為反映體內SIRS時高凝狀態及預后的生物學指標。SIRS程度高者有更高的D二聚體水平和較差的預后[1]?！坝蠸IRS”自變量的相關系數大于0再次證實SIRS和D二聚體有關。（2）SIRS反映了是應激導致心率、呼吸頻率、體溫和WBC異常的綜合效果。本試驗示體溫變化相關性不強，心率、呼吸呈負相關，W BC變化呈正相關；D二聚體水平歸根結底與能導致W BC升高的原發病有關。W BC數值反映了炎性水平，D二聚體水平隨其升高提示非血栓病的SIRS患者通過急性炎性因子激活凝血系統導致微血栓形成。

3.2 全身臟器功能

重癥患者常存在臟器功能不全。研究引進了代表心臟損傷（CK-MB）、呼吸彌散（氧合指數）、腎臟（CR）和肝臟（ALT）四大臟器功能的自變量。結果顯示ALT關系最密切，CR次之，CK-MB弱相關，氧合指數則呈負相關。（1）肝功不全者由于其凝血因子合成不足，會導致出血和啟動凝血-纖溶的正反饋過程，D二聚體繼發升高。引起高凝的肝病如肝癌可通過分泌促凝因子，導致纖溶亢進D二聚體上升，其程度與其慢性肝功不全的嚴重呈正相關。肝衰時，解毒作用下降，炎性因子和病原可損傷血管內皮激活凝血；同時肝臟清除組織型纖溶酶原激活物能力下降，也導致纖溶亢進和D二聚體升高。以上情況都說明肝功不全和D二聚體變化有密切正相關。（2）對腎功不全與D二聚體的正相關的理解：腎功能正常時有活躍的纖維蛋白降解和纖溶酶的活化；但當腎衰時，纖維蛋白降解減少，循環中的D—二聚體代謝半衰期延長，水平偏高；部分伴隨腎功不全的腎病綜合癥也有高凝傾向。另一方面SIRS患者高水平的D二聚體暗示腎血管內皮損傷嚴重，并發腎功不全更常見[2]。（3）發生于冠脈循環的心梗與體循環和肺循環相比，循環和血栓小，D二聚體升高一般沒有后兩者明顯。同時，CK-MB間接反映缺血性心舒張功能不全，對體循環的血液動力學參數影響較收縮功能不全小，故CK-MB與D二聚體弱相關。（4）氧合指數和D二聚體之間呈現負相關系數，說明伴隨氧合好轉D二聚體水平下降。兩者相關性弱，又說明低氧血癥本身可能會引起D二聚體升高，但幅度不大；低氧血癥者D二聚體不高或升高不明顯還和原發病有關。本試驗中部分低氧血癥患者原發病為COPD、肺不張和胸腔積液，基礎病變在于肺實質而非肺血管，血管內皮沒有直接損傷，所以即使出現低氧血癥，D二聚體也變化不大。

3.3 用藥情況

本研究顯示D二聚體與使用止血藥呈強正相關，即止血藥可促使新鮮血栓形成和D二聚體升高，有利于減少出血，但結合前面的SIRS研究推測，不恰當的使用止血藥是否會通過升高的D二聚體強化了SIRS過程，影響預后，需要進一步關注。對于使用抗凝劑的患者，可以抑制新鮮血栓形成導致D二聚體線性下降，此為負相關作用。該關系提示：對嚴重膿毒癥（SEPSIS），使用抗凝劑有可能降低D二聚體、緩解微循環血栓形成和減少炎癥損害。2008年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南建議：對膿毒癥誘導的器官功能不全伴有高死亡危險臨床評估（APACHE II≥25或多器官功能不全）的成年患者，如果沒有禁忌證，可以使用具有抗炎活性的抗凝因子活化蛋白C治療膿毒血癥[3]。

表1 各自變量與因變量lnD100的相關和回歸系數

3.4 原發病

（1）本試驗涉及的原發病病種近20種，但按復合病變性質大致可分四組。試驗結果顯示原發病也是導致D二聚體異常的原因之一，非血栓病變同樣引起D二聚體上升。（2）本課題對SEPSIS的定性研究發現，存在SEPSIS者D二聚體升高更明顯，與國外肺部感染的類似試驗結果接近[4]。暗示了非血栓病患者D二聚體升高的病因和機理有別于血栓病。感染的患者由于體內炎性因子過度激活，會損傷血管內皮，引起微循環血流緩慢、微血栓形成及臟器衰竭[5]，故有可能引起D二聚體升高，其形成和發展是“炎癥損害”的結果，是凝血因子和免疫細胞因子相互作用的結果。（3）非血栓性疾病D二聚體升高的原因是多樣的，腫瘤患者與腫瘤細胞因子促凝有關，感染患者與細胞因子炎性損傷有關，外傷術后患者與血管損傷修復有關，肝病患者可能與纖溶增高有關[6]。在眾多的病因中，炎性損害與D二聚體變化關系最密切，可以通過本模型中CRP高相關系數體現出來。（4）血栓病患者的D二聚體規律性曲線呈驟升緩降型，高峰持續時間短，低水平的下降支持續時間長；而非血栓病SIRS患者的曲線呈驟升驟降型，有多個高峰且持續長。所以，血栓病患者在觀察期內D二聚體平均水平有可能較非血栓病患者低；同時由于下降支持續時間長，隨時間發展，D二聚體越降越低，因而呈現負相關。

3.5 炎癥狀態

CRP是炎癥和組織損傷的非特異性標志物。其敏感性高，在各種急性炎癥、組織損傷、心肌梗塞、手術創傷等疾病發作后數小時迅速升高，病變好轉后又迅速降至正常，其升高幅度與炎癥和感染的程度呈正相關。本研究中，CRP不僅比WBC相關性好，而且其水平變化與D二聚體變化是本模型相關性中最強的。把變量W BC、SEPSIS狀態和CRP結合起來，足以證明在非血栓病患者中，炎性因素是導致D二聚體升高的最主要因素。

3.6 其他因素

本研究發現性別和年齡變化與D二聚體輕度相關，年紀大者D二聚體輕度升高；其相關系數接近0，其臨床病理意義不明。

3.7 回歸研究

由回歸系數大小排序提示 D-二聚體水平依次受原發疾?。ㄑú』蚋腥荆?、伴隨狀態（應激、炎癥）、用藥情況（止血藥、抗凝藥）和臟器功能狀態（肝功能）等因素影響，炎性反應可能是導致高水平D二聚體的主因，與相關性研究結果一致。本研究多元回歸方程決定系數R2=0.421，提示該模型不足以全面揭示D二聚體的變異，尚存在其他影響因素。

4 小結

D二聚體對多種疾病的診斷和預后有指示意義[7]。本研究以非栓塞的復合病變為主，總結了SIRS時D二聚體主要受伴隨炎癥狀態、用藥情況、臟器功能狀態和原發疾病等多因素影響，明確了炎癥因素影響最大。上述結論為今后避免D二聚體升高改善預后的治療奠定了思路：治療原發病、保護臟器功能、減少應激和炎癥反應、避免不合理用藥以降低異常升高的纖溶。本試驗在樣本量、自變量和回歸模型的選擇上仍存在不足，結論適用人群有限，需要深入研究。

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