聯合測量腫瘤標志物在鑒別良惡性胸腔積液中的診斷價值

顧金萍,王秋月,于 健

(1.大連醫科大學 附屬第二醫院 重癥醫學科 中心 ICU,遼寧 大連 116027;2.中國醫科大學附屬第一醫院 呼吸病研究所,遼寧沈陽 110001)

聯合測量腫瘤標志物在鑒別良惡性胸腔積液中的診斷價值

顧金萍1,王秋月2,于 健1

(1.大連醫科大學 附屬第二醫院 重癥醫學科 中心 ICU,遼寧 大連 116027;2.中國醫科大學附屬第一醫院 呼吸病研究所,遼寧沈陽 110001)

[目的]探討聯合測量胸水及血清中癌胚抗原(CEA),糖鏈抗原 19-9(CA19-9)和糖鏈抗原 125(CA125)在鑒別良惡性胸水中的診斷價值。[方法]用酶聯免疫吸附測定法測量 179例惡性胸腔積液與 167例良性胸腔積液患者的血清和胸水中的 CEA,CA 19-9和CA 125含量,分析其最佳診斷界值,獨自及聯合診斷的敏感性、特異性和準確率。[結果]以血清 CEA≥3.90 ng/mL為界值,其診斷惡性胸腔積液的敏感性、特異性及準確率分別為59.78%、64.07%和 62.85%。以胸水CEA≥2.55ng/m L為界值,其診斷惡性胸腔積液的敏感性、特異性及準確率分別為 65.36%、72.45%和 68.79%。以胸水CA19-9≥5.75ng/m L為界值,其診斷惡性胸腔積液的敏感性、特異性及準確率分別為 51.95%、74.25%和 62.72%。準確率最高的聯合診斷方案為血清CEA+胸水CEA,準確率為70.34%。特異度最高的聯合診斷為血清 CEA+胸水 CEA+胸水 CA 19-9,特異度為 89.22%,與血清 CEA+胸水CEA,血清 CEA+胸水 CA 19-9及胸水 CEA+胸水 CA 19-9比較,差異有顯著性意義(P＜0.05)。[結論]CEA和CA19-9在鑒別良惡性胸腔積液中具有重要的臨床價值,而聯合測量則可提高診斷準確率及特異度。

癌胚抗原;糖鏈抗原 19-9;糖鏈抗原 12-5;腫瘤標志物;胸腔積液

臨床上多種疾病可引起胸腔積液,而惡性胸腔積液較常見,最常見原發病為肺臟惡性腫瘤[1]。準確判斷胸腔積液的性質對盡早明確原發病并早日治療至關重要。目前的診斷方法或為有創性或準確率較低[2],細胞學檢查僅能診斷 50%～60%的胸腔積液[3]。有創性方法如胸腔鏡及開胸檢查,診斷敏感性高,但價格較高且給患者帶來一定的心理壓力[4]。腫瘤標志物的檢測因其簡便且無創而廣泛應用于臨床,但各種標記物的診斷價值及界值尚不確定[5]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)及糖鏈抗原 12-5(carbohydrate antigen 12-5,CA12-5)是臨床上最常用的腫瘤標記物,前者的診斷敏感性為 50%左右[1]。同時,診斷界值不同,其診斷敏感性及特異性也不相同。本文回顧性分析了用 ELISA法同步測定的 179例惡性胸腔積液與 167例良性胸腔積液患者血清及胸水中 CEA,糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)及CA12-5的含量,探討三者在良惡性胸腔積液鑒別診斷中的臨床價值及最佳聯合診斷方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2004年 1月 ～2009年12月中國醫科大學附屬第一醫院呼吸內科病房及大連醫科大學附屬第二醫院 ICU病房收治的胸腔積液患者 346例。其中,惡性胸腔積液患者 179例,男 103例,女 76例,年齡(57.52±15.04)歲。惡性胸腔積液診斷標準(符合下列任一標準)：(1)胸腔積液中找到腫瘤細胞。(2)肺或其他部位活組織檢查病理證實為惡性腫瘤同時伴胸腔積液。良性胸腔積液患者 167例,男115例,女 52例,年齡(57.52±15.04)歲。良性胸腔積液診斷標準：反復多次胸腔積液查腫瘤細胞陰性,臨床過程及實驗室檢查不支持惡性疾病,既往無腫瘤病史,經非抗腫瘤性治療或動態觀察 2個月胸水消失或明顯減少。

1.2 標本采集

上述胸腔積液患者經胸穿抽取胸水 10 mL,并將胸水送入實驗室經 2000 r/min離心 5 min,吸出上清液后當日測定。

1.3 CEA、CA12-5和 CA19-9的測定

采用酶聯免疫法(ELISA)測定胸水 CEA,CA12-5和 CA19-9含量,試劑盒購自天津新傳生物技術有限公司,按試劑盒說明操作。

1.4 統計學方法

應用 SPSS 17.0進行統計學分析,腫瘤標記物數值用中位數描述,組間比較采用 Mann-Whitney u檢驗。計算 ROC曲線以選擇最佳界值,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 胸腔積液病因

胸腔積液病因見表 1。

表 1 胸腔積液病因Tab 1 Cause of p leural effusion

2.2 良惡性胸腔積液患者比較

只有血清 CEA,胸水 CEA和胸水 CA19-9差異有顯著性意義(P＜0.05),其余如血清 CA19-9,血清及胸水 CA12-5差異則未見顯著性意義(P＞0.05),見表 2。

表2 良惡性胸腔積液患者比較Tab 2Comparison of benign andmalignantp leural effusion

計算血清 CEA,胸水 CEA和胸水 CA 19-9診斷良惡性胸水的 ROC曲線,見圖 1～3。

圖1 血 CEA ROC曲線Fig 1Blood CEA ROC curve曲線下面積為0.68(95%CI=0.62-0.74)

圖2 胸水 CEA ROC曲線Fig 2Pleural effusion CEA ROC curve曲線下面積為 0.73(95%CI=0.67-0.78)

圖3 胸水 CA 19-9 ROC曲線Fig 3 Pleural effusion CA19-9 ROC curve曲線下面積為 0.65(95%CI=0.58-0.71)

以最高診斷準確率為標準,計算各標記物診斷良惡性胸腔積液的界值,各自及聯合診斷的敏感性、特異性及準確率見表 3。單項檢查,胸水 CEA診斷惡性胸腔積液的敏感性、特異性及準確率最高,分別為 65.36%,72.45%和 68.79%。聯合診斷特異性最高的是血清 CEA+胸水 CEA+胸水 CA19-9,為89.22%,準確率最高的是血清 CEA+胸水 CEA,為70.34%。

表 3 腫瘤標志物各自及聯合診斷的敏感性,特異性及準確率Tab 3 Separately and combined tumormarker diagnostic sensitivity,specificity and accuracy

3 討 論

據朱洪斌等[6]報告在胸膜疾病中,結核性胸膜炎呈上升趨勢,占胸膜疾病的 49.60%;惡性胸膜疾病占胸腔疾病的 29.60%,兩者總計占胸腔積液的79.20%,可見結核性胸膜炎與惡性胸膜疾病是引起胸腔積液的兩大主要疾病。良惡性胸腔積液的鑒別診斷至關重要,它直接關系到患者的治療和預后。

細胞學檢查的病理診斷是金標準,但其陽性率不高。80年代以來,各種腫瘤標志物在臨床上廣泛應用。腫瘤標志物是指在腫瘤發生和增殖過程中,由腫瘤細胞本身合成、釋放或者是機體對腫瘤細胞反應而產生的一類物質。這類物質可反映細胞惡變各階段表型及基因特征。有惡性腫瘤病變時,腫瘤標志物明顯升高,并存在于血液、細胞、組織或體液中。這些腫瘤標志物大量釋放入血的同時,可能大量存在于腫瘤組織的周圍和因腫瘤產生的胸腹水中,而且濃度遠遠高于血液。CEA是一種糖蛋白,其分子量較大,是最先在結腸癌提取物中發現的抗原,存在于胎兒及成人的結腸黏膜、肺及乳癌中,對腺癌尤其是消化道腺癌,肺腺癌及乳腺癌診斷意義較大。當胸膜腔受到惡性腫瘤細胞侵犯時,由于快速的細胞轉換,多糖蛋白質復合物,包括 CEA脫落至胸腔。CEA由于分子量較大,一旦在閉合的胸腔產生,便不易進入血循環,難以形成被腎臟清除的抗原抗體復合物。因此,惡性胸腔積液中 CEA水平較血清出現早且更明顯,在多種腫瘤中均可升高[7]。CEA被視為良惡性胸腔積液鑒別診斷中最有價值的腫瘤標志物[8]。CA12-5是一種糖蛋白,最初作為卵巢癌相關抗原,是較可靠的卵巢癌診斷指標。近年文獻報道,在胃腸道惡性腫瘤和肺癌的進展期和各種惡性腫瘤引起的胸水中也可觀察到 CA12-5水平的升高[9]。CA19-9是一種與腺癌有關的抗原物質,在消化道腫瘤上皮細胞內含量最高,其檢測水平的高低與腫瘤的種類和大小有密切關系[10]。目前,尚未發現一種標志物對所有腫瘤均呈陽性表達,也沒有一種標志物不出現假陽性。因此聯合標志物應用比單獨應用更好,但并非任何一種組合均能提高腫瘤的診斷率。腫瘤標志物的選擇,在某種程度上影響著診斷的符合程度。

由于腫瘤細胞的異質性特點,迄今尚未發現具有高度敏感性和特異性的標志物,目前多采用聯合檢測的方法,以提高輔助診斷的陽性率[11]。以往的研究表明,幾個腫瘤標志物的聯合測定通常都比任何單一腫瘤標志物更準確[12,13]。根據抗腫瘤單克隆抗體證實,腫瘤標志物均為非特異的腫瘤相關抗原,單項腫瘤標志物對肺癌診斷的敏感性較低,所以選出聯合檢測肺癌的首選腫瘤標志組合是必要的,能夠在特異性下降不大的情況下有效提高敏感性,更好地為臨床提供有價值的指標。盡管行多個腫瘤標志物的測定對比胸水細胞學檢查增加了患者的檢查費用,但是對比肺活檢還是相對比較便宜的。本研究顯示單項腫瘤標志物的檢查,胸水 CEA診斷惡性胸腔積液的敏感性和準確度最高;胸水 CA 19-9的特異度最高。聯合診斷血清 CEA及胸水 CEA的敏感性最高;特異性最高的是血清 CEA+胸水 CEA+胸水 CA 19-9;準確率最高的是血清CEA+胸水 CEA。

[1]周一平,葉子蓁,孫志強,等.909例胸腔積液病因與診斷分析[J].新醫學,2005,36(6)：327-328.

[2]Maskell NA,Butland RJ.Pleural Diseases Group,Standards of Care Committee,British Thoracic Society.BTS guidelines for the investigation of aunilateral p leural effusion in adults[J].Thorax,2003,58(Suppl 2)：8-17.

[3]陳鴻恩,鐘春,吳榮艷.聯合檢測腫瘤標志物對惡性胸腔積液的診斷價值[J].標記免疫分析與臨床,2008(6)：407-408.

[4]蔡柏薔,肖毅.當代呼吸病學進展[M].北京：中國協和醫科大學出版社,2008.752-753.

[5]Richard WL.Tumor markers in undiagnosed p leural effusions[J].Chest,2004,126：1721-1722.

[6]朱洪斌,孫耕耘.胸腔積液中漏、滲出液的鑒別及研究進展[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2010(01)：41-43.

[7]李雪梅.聯合檢測 TP、ADA、CEA在胸腔積液性質鑒別診斷中的價值[J].中國熱帶醫學,2008,8(4)：589-591.

[8]任曲,宋穎,楊航燕,等.腫瘤標志物聯合檢測對胸腔積液的診斷價值[J].人民軍醫,2008(12)：13-15.

[9]鄒大偉,張斌,巴靜,等.肺癌患者胸腔積液中 CEA及CA 15-3的表達及意義[J].中國肺癌雜志,2006,9(4)：337-339.

[10]Lee JH,Chang JH.Diagnostic utility of serum and pleural fluid carci-noembryonic antigen,neuron-specific enolase,and cytokeratin 19 fragments in patients with effusions from primary lung cancer[J].Chest,2005,128(4)：2298-2303.

[11] 樓雅芳,李欣.CEA、NSE、CYFRA21-1、ADA聯檢對癌性與結核性胸腔積液的鑒別診斷價值[J].臨床肺科雜志,2007,12(8)：870-871.

[12]VillenaV,Lopez Encuentra A,Enchave-Sustaeta J,etal.Diagnostic valueof CA 72.4,carcinoembryonic antigen,CA15.3 and CA19.9assay in pleural fluid：a study of 207 patients[J].Cancer,1996,78：736-740.

[13]Romero S,Fernadez C,Arrierio JM,et al.CEA,CA 15-3 and CYFRA 21-1 in serum and p leura fluid of patients with pleuraleffusions[J].Eur Respir J,1996,5：17-23.

Diagnostic value of combination measurement of tumor markers for differentiatingmalignant and p leural effusion

GU Jin-ping1,WANG Qiu-yue2,YU Jian1
(1.Department of Critical Care Medicine,the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116027,China;2.Respiratory Disease Institute,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Objective]To study the diagnostic value of determining carcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 19-9(CA 19-9)and carbohydrate 12-5(CA 12-5)in the serum and p leural effusion in the differential diagnosis of benign andmalignant pleural effusions.[Methods]The levels of tumormarkers of CEA,CA19-9and CA 12-5 in serum and pleural effusion weremeasured in 179 patientswithmalignantpleural effusion and 167 patientswith benign pleural effusion by ELISA method.The best diagnostic cut-off and the sensitivity,specificity and accuracy of them were analyzed.[Results]If the cut-off of serum CEA was≥3.90 ng/mL,the sensitivity,specificity and accuracy of diagnosingmalignantp leural effusion were 59.78%,64.07%and 62.85%respectively.If the cut-off of pleural effusion CEA was≥2.25 ng/mL,the sensitivity,specificity and accuracy of diagnosingmalignant pleural effusion were 65.36%,72.45%and 68.75%respectively.If the cut-off of p leural effusion pleural effusion CA 19-9was≥5.75ng/mL,the sensitivity,specificity and accuracy ofdiagnosingmalignantp leural effusion were 51.95%,74.25%and 62.72%respectively.The highest accuracy of combination measurement of tumormarkers for differentiating malignant from benign effusions was serum CEA+pleural effusion CEA with accuracy of 70.34%.The highest specificity of combination measurementof tumormarkers for differentiatingmalignant from benign effusions was serum CEA+pleural effusion CEA+p leural effusion CA19-9.[Conclusion]Carcinoembryonic antigen(CEA)and carbohyd rate antigen 19-1(CA19-9)have important clinical value in differentiatingmalignantand benign pleural effusions,but the combinationmeasurement of the tumormarkers can imp rove accuracy and specificity.

CEA;CA19-9;CA 12-5;tumormarkers;pleural effusion

R 561.3

A

1671-7295(2011)01-0074-04

2010-11-16;

2010-12-14

顧金萍(1976-),女,遼寧沈陽人,主治醫師,碩士。E-mail：congtao1975@163.com

于 健,教授。 E-mail：yujian@medmail.com.cn