塞來昔布鎮痛作用的臨床應用*

張瑞安

(天津市口腔醫院，天津 300042)

塞來昔布(celecoxib)通過抑制外周和中樞環氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，能有效地治療各種急性疼痛和各種骨關節慢性疼痛，與傳統的非類固醇類抗炎藥比較，對胃腸道安全性更好，且對血液系統的影響輕微。近年來塞來昔布在臨床上的應用逐漸增多,Moberly和Reuben等[1，2]研究表明，其鎮痛效果良好,并且不良反應小?，F將其臨床應用現狀綜述如下。

1 圍手術期鎮痛

目前在急性鎮痛治療體系中，提倡多模式鎮痛、超前鎮痛和個體化鎮痛，旨在通過聯合應用不同作用機制的鎮痛藥物，解決患者對止痛藥需求的個體差異，降低并發癥發生率，消除患者痛苦。塞來昔布通過中樞抑制COX-2,抑制痛覺超敏,提高痛閾,使患者對疼痛的感覺減輕[3]。有報告認為，術前應用COX-2抑制劑,可以減少術后中樞性鎮痛藥的用量以及增強其鎮痛效果[4]。

閆昌葆等[5]在一項鎮痛效果的研究中，對90例前交叉韌帶損傷患者行膝關節鏡下自體腘繩肌腱重建術,隨機分為3組,其中A組應用傳統的自控式止痛泵技術(patient controlled analgesia,PCA)鎮痛,B組應用塞來昔布輔助曲馬多鎮痛,C組采用塞來昔布超前鎮痛輔助曲馬多鎮痛。通過術后各時間點疼痛視覺模擬評分(VAS)法評分、術后不良反應發生率及輔助曲馬多用量來比較3種方法的鎮痛效果。在術后6、12、24、48 h,C組及A組VAS評分無差別且均小于B組(P<0.05)；術后A組不良反應發生率為43.3%，大于B組的16.7%及C組的20.0%；術后A組輔助曲馬多用量最少,而B組最多。術后各組患者均恢復良好,傷口均一期愈合,未出現嚴重的并發癥及過敏反應。該研究顯示，膝關節鏡下自體腘繩肌腱前交叉韌帶重建圍術期應用塞來昔布超前鎮痛輔助鹽酸曲馬多的鎮痛方法,其鎮痛效果相當于PCA,不良反應低,具有良好的臨床效果和安全性，并且其超前鎮痛作用可以大大減少鹽酸曲馬多的用量。Ekman等[6]為評估塞來昔布應用于關節鏡下半月板切除術圍手術期是否能夠減少阿片類藥物用量，降低阿片類藥物相關不良反應及提供有效鎮痛作用進行一項雙盲、安慰劑對照研究。將患有半月板病變需行關節鏡手術的成年患者隨機分為塞來昔布組(99例)和安慰劑組(101例),術前1 h分別予塞來昔布400 mg和安慰劑，術后首次鎮痛時分別給予塞來昔布200 mg和安慰劑，術后每4～6 h分別給予1～2片重酒石酸氫可酮5 mg和對已酰氨基酚500 mg(按需給予阿片類藥物)。結果顯示，術后24 h內塞來昔布組阿片類藥物總用量(3.6片)明顯低于安慰劑組(4.6片，P=0.009)，術后10～12 h和12～24 h塞來昔布組阿片類藥物用量均較安慰劑組明顯減少(P=0.008)，安慰劑組不良反應發生率(37%)明顯高于塞來昔布組(18%)，安慰劑組阿片類藥物相關副作用(中樞神經系統紊亂、便秘)也明顯高于塞來昔布組。由于塞來昔布的多模式鎮痛能有效緩解術后急性疼痛，降低阿片藥物用量及其不良反應，因此，可用于急性創傷性圍手術期疼痛的治療。張瑩芳[7]將126例骨科全膝關節置換術后鎮痛的患者,隨機分為觀察組64例和對照組62例,觀察組術前3d服用塞來昔布200 mg，2次/d,術后使用PCA并聯用塞來昔布200 mg，2次/d,對照組術后僅使用PCA。結果觀察組與對照組比較,其VAS評分、PCA 中藥物用量以及副作用明顯降低,有統計學意義(P<0.05),而術中出血量比較無統計學意義(P>0.05)。該研究顯示，塞來昔布用于圍手術期模式鎮痛可以顯著提高痛閾,降低術后VAS評分數值和PCA泵用量以及阿片類的副作用，且不影響出血量,適合臨床推廣使用。

2 癌癥鎮痛

據WHO統計，有30%～50%的癌癥患者主訴不同程度的疼痛。在我國，各期癌癥患者中伴隨疼痛者占51%～61.6%，其中約70%的晚期腫瘤患者有中、重度癌痛[8]。疼痛是中晚期腫瘤患者最常見的癥狀之一，嗎啡是控制中、重度癌痛的代表藥物，但部分患者由于不可耐受的不良反應而限制了其使用。塞來昔布通過抑制外周和中樞COX-2能有效治療各種急性疼痛和各種骨關節慢性疼痛，近來也逐漸應用于癌痛的治療中。其與阿片類藥物分別作用于疼痛產生的不同環節，理論上應該具有協同鎮痛的作用。蔡訊等[9]在硫酸嗎啡控釋片聯合塞來昔布治療中、重度癌痛的臨床療效研究中，回顧性分析125例中、重度癌痛患者，一組(67例)以硫酸嗎啡控釋片20 mg/12 h為起始劑量，24～48 h后評價并進行個體劑量滴定，按50%遞增或25%遞減劑量直至達到維持劑量；另一組(58例)采用相同起始劑量，24～48 h評價后，再加用塞來昔布200 mg/12 h，若疼痛不緩解則增加至400 mg/12 h，疼痛仍不緩解則增加硫酸嗎啡控釋片劑量直至維持劑量。結果硫酸嗎啡控釋片組維持劑量的平均值為67.3 mg/d，聯合用藥組為51.3 mg/d，平均用藥量減少23.77%。聯合用藥組與硫酸嗎啡控釋片組鎮痛效果相同，但在便秘、惡心嘔吐、嗜睡、排尿困難和頭暈等不良反應上較硫酸嗎啡控釋片組分別減少42.25%、47.50%、11.23%、61.61%和23.01%，其中便秘和惡心嘔吐兩組間差異有顯著性(P分別為0.028和0.046)。兩組患者的生活質量均有所改善?？梢娏蛩釂岱瓤蒯屍摵先麃砦舨寄苡行Э刂浦?、重度癌痛，提高晚期腫瘤患者的生活質量，并可減少嗎啡用量，從而減輕嗎啡的不良反應。

Hu等[10]研究發現,COX-2的過度表達可以促進乳腺導管內原位癌發展成為侵襲性乳腺癌。通過給乳腺癌脛骨癌痛大鼠塞來昔布灌胃，21 d后通過放射學和組織學及痛覺過敏檢測，發現可以緩解小鼠骨癌癥痛,并能減輕脛骨骨質破壞程度,誘導腫瘤細胞凋亡和壞死,核固縮和碎裂易見[11]。因此,可以認為塞來昔布對乳腺癌骨癌性疼痛具有鎮痛及抗腫瘤作用。王日雄等[12]應用MRMT-1大鼠乳腺癌骨轉移性癌痛模型探討塞來昔布的抗腫瘤及鎮痛作用機制。用MRMT21大鼠乳腺癌細胞建立的49只大鼠癌痛模型。造模20 d后將大鼠隨機分為治療組(25只)與對照組(24只),于塞來昔布干預后第21 d取轉移性骨腫瘤組織行COX-2和VEGF蛋白表達水平測定及機械性痛覺超敏測量。結果治療組轉移性骨腫瘤組織中COX-2和VEGF的蛋白表達與對照組比較顯著降低，機械性痛覺超敏反應全面減弱,差異有顯著性意義(P<0.05)。塞來昔布可能通過下調COX-2和VEGF水平抑制腫瘤進展并具有良好的鎮痛作用。

3 治療帶狀皰疹神經痛

神經痛是帶狀皰疹最主要的癥狀之一,92%以上患者以神經痛為先驅癥狀。神經源炎性變被認為是帶狀皰疹神經痛的機制之一[13],在周圍炎性模型中,COX-2抑制劑被證實有抗炎作用。趙洪波等[14]按照隨機、單盲、安慰劑平行對照的原則初步評價塞來昔布膠囊治療帶狀皰疹神經痛的有效性。將96例患者分成大劑量組、小劑量組和安慰劑組。大劑量組給予塞來昔布膠囊(西樂葆)400 mg；小劑量組給予西樂葆200 mg；安慰劑組給予安慰劑(膠囊內裝淀粉)治療,分兩次口服,同時所有患者給予阿昔洛韋500 mg靜滴,1次/d,連續2周。在治療前和治療后3 d、1周、2周和3周時對3組患者的疼痛癥狀評分,分析并比較3組患者的療效。結果治療前各組間疼痛無明顯差異,治療后大劑量組低于小劑量組,小劑量組低于安慰劑組(P<0.05)。該研究顯示塞來昔布膠囊有助于帶狀皰疹神經痛的治療。

4 急性踝關節扭傷鎮痛

急性踝部扭傷患者除有急性疼痛癥狀外，大多伴有局部出血和腫脹，因此能否防止進一步局部出血和腫脹是急性踝關節扭傷治療成功的關鍵因素之一。Nadarajah等[15]在一項多中心、雙盲、隨機、平行對照研究中，評估塞來昔布與雙氯芬酸用于急性踝扭傷亞洲患者的療效和安全性。370例1或2度踝扭傷患者隨機分為兩組，塞來昔布組(189例)首劑400 mg，隨后200 mg，bid，雙氯芬酸緩釋劑組(181例)口服75 mg，bid。結果顯示，治療第4日兩組VAS評分均有明顯改善，治療第9日約51%塞來昔布組患者和46%雙氯芬酸組患者整體評價為“良好”或“非常好”，塞來昔布和雙氯芬酸組分別有90%患者和93%患者踝關節損傷評為“輕度”或“極輕度”。結論認為，塞來昔布用于亞洲人群中重度踝關節扭傷的鎮痛效果與雙氯芬酸相當。該研究證實，塞來昔布(首劑400 mg+200 mg，bid)用于踝關節扭傷患者的療效確切、可靠。

5 緩解慢性前列腺炎癥狀

慢性前列腺炎(CP)的發病機制尚未明了，其主要表現為反復發作的會陰部和腰部疼痛或不適感，可伴有不同程度的排尿和性功能障礙以及神經精神癥狀，嚴重影響患者的生活質量。目前，對慢性前列腺炎的治療主要目的是緩解患者的癥狀。厲明浩[16]將66例慢性前列腺炎患者隨機分為治療組與對照組各33例， 對照組口服諾氟沙星膠囊0.2 g，2次/d；治療組在對照組基礎上，聯合口服塞來昔布膠囊0.2 g，2次/d。兩組療程均為2周。結果表明，單獨采用諾氟沙星治療慢性前列腺炎，患者的NIH-CPSI總分與疼痛評分有所下降，但無統計學意義，而采用塞來昔布聯合諾氟沙星患者的NIH-CPSI總分與疼痛癥狀評分與用藥前相比下降，結果有統計學意義。另外，治療組用藥后的抗炎因子IL-10與促炎因子TNF-α較對照組也明顯改善，表明塞來昔布通過促進抗炎因子與抑制促炎因子的作用機制提高療效。因此，臨床上塞來昔布與諾氟沙星聯合應用能夠有效緩解慢性前列腺炎的癥狀，提高患者的生活質量。

1 Moberly J B,Xu J,Desjardins PJ,etal.A randomized,double-blind, celecoxib and placebo-controlled study of the effectiveness of CS-706 in acute postoperative dental pain.Clin Ther,2007,29(3):399

2 Reuben S S,Gutta S B,Maciolek H,etal.A comparison of local intraarticular anesthesia versus general anesthesia for ambulatory arthroscopic knee surgery.J Ambulatory Surgery,2005,1:39

3 楊林,郭艾,徐本明,等.西樂葆超前鎮痛在髖關節置換手術的應用.中國矯形外科雜志,2007,15(14):1065

4 Stiller Y,Lundblad H,Weidenbielm L,etal.The addition of tramadol to morphine via patient-controlled analgesia does not lead to better post-operative painrelief after total knee arthroplasty. Acta Anaesthesiol Scand, 2007,51：3322

5 閆昌葆,陳百成,劉虎,等.重建圍手術期鎮痛的效果分析.中國矯形外科雜志,2010,17(22):1689

6 Ekman E F，Wahba E，Ancona F.Analgesic efficacy perioperative celecoxib in ambulatory arthrosoopic knee surgery:a double-blind, placebo-controlled study.Arthroscopy,2006,22(6):635

7 張瑩芳.塞來昔布用于圍手術期多模式鎮痛的療效與安全性評價.臨床醫藥實踐,2010,19(1A):8

8 王宏羽.癌癥疼痛緩解及姑息性治療.北京：人民衛生出版社,2003: 163-164

9 蔡訊,薛鵬,宋衛峰,等.硫酸嗎啡控釋片聯合塞來昔布個體化治療中重度癌痛的臨床療效及安全性.中國癌癥雜志,2009,19(4):270

10 Hu M, Peluffo G,Chen H,etal. Role of COX-2 in epithelial-stromal cell interactions and progression of ductal carcinoma in situ of the breast.Proc NatlAcad Sci USA,2009,106(19):3372

11 Fox A,Medhurst S,Courade J P,etal. Anti-hyperalgesic activity of the COX-2 inhibitor lumiracoxib in a model of bone cancer pain in the rat.Pain,2004,107(1-2):33

12 王日雄，施烯，林學德，等.塞來昔布在MRMT21大鼠乳腺癌骨轉移性癌痛模型的作用機制探討.中國疼痛醫學雜志,2010,16,(4):228

13 梅元武,劉傳玉.帶狀皰疹后神經痛的發病機制及治療進展.實用醫學進修雜志,2006,34(3):129

14 趙洪波,魯英,王雪.塞來昔布膠囊治療帶狀皰疹神經痛的臨床觀察.中國皮膚性病學雜志,2010,24(7):685

15 Nadarajah A,Abrahan L,Lan FL,etal. Efficacy and tolerability of celecoxib compared with diclofenac slow release in the treatment of acute ankle sprain in an Asian population.Singapore Med，2006,47(6):534

16 厲明浩.塞來昔布聯合諾氟沙星治療慢性前列腺炎的臨床療效.當代醫學,2010,16(13):147