妥洛特羅貼劑治療兒童支氣管哮喘的療效及安全性研究

馮 晶，尚云曉，舒林華，王天玥，王 瑩

近年來，兒童支氣管哮喘的確診率逐年增加［1］。β2受體激動劑是支氣管哮喘急性發作期的首選用藥。目前，由日東電工株式會社生產的透皮吸收型支氣管擴張劑妥洛特羅貼劑(阿米迪)面世，解決了患兒無法口服或口服藥困難的問題。本文對妥洛特羅貼劑應用于哮喘患兒臨床治療的有效性及安全性進行研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取在我院小兒呼吸科就診的輕、中度哮喘患兒100例為研究對象，男64例，女36例，年齡6個月 ～14歲。治療組50例，男30例，女20例，平均年齡(4.52±2.45)歲。試驗前癥狀評分為日間(2.12±0.74)分，夜間(2.54±0.58)分;對照組50例，男28例，女22例，平均年齡(4.63±2.11)歲，試驗前癥狀評分為(2.31±1.12)分，夜間(2.45±1.05)分。兩組患兒的性別、年齡及哮喘嚴重程度差異無統計學意義(P＞0.05)。入選標準:(1)所有入選患兒均符合我國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南中制定的哮喘診斷標準［1］;(2)所有患兒發病前2周均未用過全身糖皮質激素、其他β2受體激動劑及氨茶堿等;(3)試驗前所有患兒的血常規、肝腎功能、心肌酶譜、血電解質及心電圖檢查均正常。

1.2 研究方法 采用隨機、單盲、平行對照的方法，將100例患兒分入治療組(妥洛特羅貼劑，50例)及對照組(丙卡特羅片劑，50例)。治療組吸入布地奈德2次/d+妥洛特羅貼劑(阿米迪)0.5 mg(6個月～3歲)、1 mg(3～9歲)、2 mg(9歲以上)，晚間貼敷。對照組吸入布地奈德2次/d+鹽酸丙卡特羅片劑(美普清片劑)口服組，1 μg/kg，早晚口服。每天記錄患兒的癥狀及咳嗽、喘憋、哮鳴音持續的時間(若治療7 d后癥狀仍存在，則癥狀持續時間為7 d，并作為結尾數據處理)及治療時間，對每個哮喘患兒的日間及夜間癥狀分別在治療前后進行評分，并分別做療效判定。5歲以上患兒，對用藥第1、3、5、7天的肺功能進行測定。觀察患兒是否出現不良反應，如過敏癥(發疹)、循環系統(心率變化)、消化系統(惡心、腹瀉)、精神神經系統(頭痛、失眠等)、皮膚(發紅、皮疹、瘙癢等);并在試驗前、后分別進行血常規、肝腎功能、心肌酶譜、血電解質及心電圖檢查。

1.3 日間和夜間哮喘癥狀評分標準 (1)日間癥狀評分:0分:無咳嗽、胸悶、氣喘、呼吸困難等癥狀;1分:癥狀輕或間歇出現，僅輕微不適，可以被忽視;2分:癥狀中度或頻繁出現，表現為不適或影響正?；顒又辽?次;3分:癥狀持續，影響活動。(2)夜間癥狀評分:0分:夜間睡眠平穩、無癥狀;1分:憋醒1次或早醒的癥狀;2分:憋醒2次以上，包括早醒的癥狀;3分:夜間經常被憋醒，但可以間斷入睡。

1.4 療效判斷 顯效:臨床癥狀完全緩解，評分由3分轉為1分或由2分轉為0分;有效:臨床癥狀減輕，評分由2分轉為1分或由1分轉為0分;無效:臨床癥狀無緩解或加重。有效率=(顯效例數+有效例數)÷總病例數×100%。

1.5 統計學處理 采用SPSS 15.0統計學軟件進行處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，兩樣本率的比較采用χ2檢驗，對兩組各項不良反應發生率應用描述性統計分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組日間、夜間治療效果比較 日間治療組有效率為90.0%，對照組為92.0%，差異無統計學意義(χ2=0.22，P＞0.05)。夜間治療組有效率為94.0%，對照組為 84.0%(χ2=7.33，P ＜ 0.05)。見表1、表2。

表1 兩組患兒日間治療效果比較(例)

表2 兩組患兒夜間治療效果比較(例)

2.2 兩組治療前后肺功能的改變 (1)治療前后FEV1的改善率△FEV1:治療組為(11.4% ±0.89%)，對照組為(11.8% ±1.30%)，兩者差異無統計學意義(t=1.41，P＞0.05)。(2)治療組患兒睡前、晨起PEF值均優于對照組(P＜0.05)。見表3、表4。

表3 兩組患兒(≥5 歲)治療第 1、3、5、7 天時睡前 PEF 值比較(±s，L/min)

表3 兩組患兒(≥5 歲)治療第 1、3、5、7 天時睡前 PEF 值比較(±s，L/min)

組別 例數 第1天 第3天 第5天 第7天治療組 31 243.96±3.57 249.72±7.65 255.85±3.24 259.95±2.65對照組 31 242.38±4.06 245.02±3.12 252.76±4.31 257.52±3.18 t 1.68 3.17 3.19 3.27

表4 兩組患兒(≥5 歲)治療第 1、3、5、7 天時晨起 PEF 值比較(±s，L/min)

表4 兩組患兒(≥5 歲)治療第 1、3、5、7 天時晨起 PEF 值比較(±s，L/min)

組別 例數 第1天 第3天 第5天 第7天治療組 31 243.88±4.87 249.88±6.85 256.21±4.22 260.18±3.58對照組 31 241.85±4.25 246.11±4.01 253.96±3.52 257.98±4.08 t 1.75 2.29 2.28 2.26

2.3 兩組患兒癥狀、體征消失時間比較 治療組和對照組咳嗽、喘憋、哮鳴音持續的時間以及治療時間差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組患兒癥狀、體征消失天數比較(±s，d)

表5 兩組患兒癥狀、體征消失天數比較(±s，d)

組別 例數 咳嗽 喘憋 哮鳴音 治療時間治療組50 6.03±0.52 3.02±0.42 3.52±1.25 6.32±1.52對照組 50 5.92±1.62 2.88±1.46 3.78±1.10 6.10±0.95 t 0.02 0.65 1.10 0.87

2.4 安全性評價 試驗期間，治療組出現皮疹1例，皮膚瘙癢1例，不良反應發生率為4%;對照組出現心悸2例，食欲不振1例，不良反應發生率為6%。治療組不良反應發生率低，且均為局部癥狀，反應輕微。

3 討論

β2受體激動劑治療支氣管哮喘的作用機制是由于其選擇性地作用于β2-腎上腺素能受體，β2-受體激動劑借助核苷酸耦合蛋白，激活腺苷酸活化酶，將三磷酸腺苷轉變成 3，5-環磷酸腺苷(cAMP)，cAMP引起細胞內蛋白激酶A的脫磷酸作用，使細胞內Ca2+濃度下降，造成細胞內粗細絲微細結構發生改變，導致肌節延長，使氣道平滑肌松弛，從而達到支氣管擴張而緩解哮喘癥狀的目的［2］。研究表明，長效β2受體激動劑能夠更好地控制哮喘癥狀，改善肺功能［3-4］。并且由于其可擴張支氣管，因而能夠加倍吸入性糖皮質激素的作用［5-6］。

本試驗表明，妥洛特羅貼劑在兒童哮喘治療方面具有確切的臨床療效，能有效地改善哮喘患兒咳嗽、喘息、胸悶等臨床癥狀，尤其能有效控制憋醒等夜間癥狀。治療后，妥洛特羅貼劑組患兒睡前和晨起的PEF值均明顯上升，且優于丙卡特羅片劑組。這是由于妥洛特羅貼劑是中長效β2受體激動劑，其通過晶體分解系統，使藥物劑量緩慢釋放，作用時間延長，血藥濃度穩定，用藥后9～12 h達血藥濃度峰值，此期間，妥洛特羅通過結合β2-受體起作用［7］。而睡前應用妥洛特羅貼劑剛好能夠有效抑制哮喘“晨降”現象的發生［8］。另外，妥洛特羅貼劑不通過胃腸道吸收，食物對藥物無影響，避免肝臟的首關效應，生物利用度高，不良反應輕微，依從性好，使用簡單方便，尤其適合有夜間和(或)清晨哮喘的兒童，是一種安全、有效的哮喘治療藥物。其對夜間癥狀的改善及使用的方便性和安全性明顯優于鹽酸丙卡特羅。

［1］ 中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南［J］.中華兒科雜志，2008，46(10):745-753.

［2］ 葉賢偉，袁麟標，張平，等.β2-腎上腺素受體激動劑對支氣管哮喘急性期患者β2-受體功能的影響［J］.現代醫藥衛生，2008，24(3):347.

［3］ Pealman DS，Chervinsky P，LaForce C.A comparison of salmeterol with abuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma［J］.N Engl J Med，1992，327:1420-1425.

［4］ Kesten S，Chapman KR，Broder I.A three-month comparison of twice daily inhaled formoterol versus four times daily albuterol in the management of stable asthma［J］.Am Rev Respir Dis，1991，144:622-625.

［5］ Greening AP，Ind PW，Northield M，et al.Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid［J］.Lancet，1994，344:219-224.

［6］ Woolcock A，Lundback B，Rindgal N，et al.Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids［J］.Am J Respir Crit Care Med，1996，153:1481-1488.

［7］ Iikura Y，Uchiyama H，Akimoto K，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tulobuterol patch，HN-078，in childhood asthma［J］.Ann Allergy Asthma Immunol，1995，74:147-151.

［8］ Kato H，Nagate O，Yamazaki M，et al.Development of transdermal formulation of tulobuterol for the treatment of bronchial asthma［J］.Yakugaku Zasshi，2002，122:57-59.