早期改良強化胰島素序貫治療在ICU中的應用

戴喜明 潘速躍 (三亞市人民醫院重癥醫學科，海南 三亞 572000)

繼發性高血糖是重癥監護室(ICU)患者的一個常見并發癥〔1〕。1993年6月，在世界衛生組織公布的北美“糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)”的報告中首次提出了“強化胰島素治療”的概念。但是將血糖控制在何種水平，以及該方案對病人預后有何影響，目前仍然存在一些爭議。本文針對如何規避嚴格控制血糖后造成的低血糖風險等進行觀察分析。

1 材料與方法

1.1 納入、排除標準 從2007年5月5日開始，將符合下列標準的我院ICU收治的危重病人納入本研究，入選標準:收入ICU時，患者在ICU治療時間大于1 w;排除標準:患者無高血糖發生或應激性高血糖持續時間小于24 h，沒有知情同意，深昏迷及胰腺腫瘤除外。

1.2 儀器 末梢血糖儀(美國雅培Abbott Diabetes Care INC，Optium Xceed安妥超越血糖試紙)及施萊一次性采血針(江蘇施萊醫療器械有限公司)，微量泵(浙江浙大醫學儀器有限公司生產)，嚴格按照使用說明操作。

1.3 一般資料、分組及給藥方法 共入選患者180例，包括顱腦外傷46例，腦血管意外54例，嚴重多發傷20例，脫髓鞘腦病2例，病毒性腦炎1例，安定中毒8例，慢性阻塞性肺病(COPD)27例，急性冠脈綜合征11例，急性胰腺炎11例。分為強化治療組1、組2和常規血糖控制組，三組患者在年齡、性別、APACHEⅡ評分、入ICU初測血糖值等方面無顯著性差異。見表1。強化組1血糖控制在4.4～6.1 mmol/L(80～110 mg/dl)之間，強化組 2將血糖控制在 6.1～7.8 mmol/L(110～140 mg/dl)之間，在發病后進行末梢血糖監測初次血糖，用普通胰島素40 U加入生理鹽水40 ml持續靜脈泵入;而常規血糖控制組，血糖控制在10.0～11.0 mmol/L(180～198 mg/dl)之間，采用間斷皮下胰島素注射的方式給藥。所有病例均用末梢血糖儀監測血糖，根據測定結果來調整胰島素用量;經過校正，所測值與靜脈血糖值誤差±0.2～0.4。強化治療方案見表2。

表1 三組一般資料比較(x ± s，n=60)

表2 強化治療方案

1.4 臨床觀察指標 治療14 d后觀察三組的下列指標:①生化指標(血乳酸值);②院內感染的發生率，本論文僅統計院內獲得性肺部感染及尿路感染的發生率，其診斷標準參見衛生部2001年1月2日發布的《醫院感染診斷標準(試行)》;③并發癥發生率，本研究僅統計應激性潰瘍和肝腎功能不全)。由于危重癥患者多數不能耐受胃鏡檢查，因此，在實際工作中應激性潰瘍以臨床表現為主要診斷標準。肝功能不全采用新肝功能分級法，腎功能不全標準采用美國Chronic Kidney Disease(CKD)分期法;④比較住ICU時間、機械通氣時間及3個月死亡率、低血糖發生率〔低血糖診斷標準，成年人男血糖 ＜2.78 mmol/L(50 mg/dl)，女 ＜2.5 mmol/L(40 mg/dl)〕。

1.5 統計學分析 應用SPSS13.0統計軟件。計量資料用±s表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，三組間比較用單因素方差分析或協方差分析，組間多重比較用LSD法，若方差不齊用Kruskal-Wallis檢驗。率的比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher確切概率法。

2 結果

強化組1、組2及常規組治療前的血乳酸值無顯著差異(P=0.659)，治療后強化組1及強化組2與常規組比較均有顯著差異(P=0.000)。強化組1、強化組2及常規組的院內感染發生率、并發癥發生率、住ICU時間、機械通氣時間、3個月死亡率比較均無顯著性差異(P＞0.05)。強化組1的低血糖發生率與常規組(0%)比較有顯著性差異(P＜0.05);強化組2的低血糖發生率與常規組比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

表3 治療14 d后三組結果比較(n=60)

3 討論

強化胰島素治療對機體血乳酸水平有改善作用，從而達到改善機體血液循環的作用，分析作用機制為:胰島素增加內皮細胞的內皮型一氧化氮合酶(eNOS)合成，抑制誘生型一氧化氮合酶(iNOS)合成，從而保護內皮細胞功能〔2，3〕;控制高血糖，減少高血糖為糖酵解提供大量底物，從而減少乳酸堆積;胰島素能降低甘油三酯濃度，減少游離脂肪酸的產生，而增加高密度脂蛋白濃度，從而減輕血管內膜損傷。本研究顯示:強化胰島素治療對危重病人的院內感染發生率、并發癥發生率、住ICU時間、機械通氣時間等指標的改善有積極的影響，但與常規治療比較仍無顯著性差異。強化組1和組2與常規組比較3個月死亡率無顯著差異。強化組1的低血糖發生率要高于常規組。說明過于嚴格的控制血糖并不改變病人的病死率;過于寬松的血糖控制對病人的臨床指標也無積極幫助;筆者認為將血糖水平控制在6.1～7.8 mmol/L之間，具有較強的臨床可操作性低血糖是強化胰島素治療中最常見的并發癥。防止低血糖應該做好四點:(1)嚴密觀察病人生命體征，及時監測血糖。(2)腸內營養和腸外營養支持治療需持續、不間斷的進行。(3)調整血糖最好以最后2次結果為基準，既要考慮到末次血糖的結果，也要考慮到血糖的變化速度;要注意發揮護士的作用;病情好轉血糖穩定時及時終止治療。(4)在進行胰島素治療的同時，還應注重輔助治療。停用胰島素之前需逐漸減少胰島素劑量，使人體自身胰島素逐漸復活，重建血糖平衡的自穩機制，以防止因外源性胰島素突然下降、血糖反彈帶來的負面影響。

2001年，van den Berghe等對外科重癥監護病房(SICU)1 548例患者進行了一項隨機對照研究，采用強化胰島素治療方案將患者血糖控制在4.4～6.1 mmol/L的試驗組，其并發癥的發生率和病死率均顯著減少，住院或住ICU時間顯著縮短〔4〕;此后他們還在2006年對1 200例基礎血糖約為9.0 mmol/L的內科重癥監護病房(MICU)患者進行隨機對照研究，結果顯示，強化胰島素治療方案能顯著減少并發癥的發生率，但兩組死亡率無顯著差別〔5〕。Kitabchi進行過一項Meta分析，發現糖尿病患者心臟手術后立即應用強化胰島素治療方案控制血糖可顯著改善患者預后，而對伴高血糖的創傷患者強化血糖控制可使住院并發感染率從29%降至21%，呼吸機治療時間、ICU住院時間、非ICU住院時間及病死率均顯著減短。

2008年Bilotta等〔6〕采用隨機對照法分析了97名腦外傷患者，強化組(IIT組)住院時間縮短，感染有減少趨勢，但6個月死亡率和預后無差異。2007年英國Neuro-GIST研究:在NICU中899名中風患者，強化組(IIT組)3個月死亡率、嚴重殘疾、感染、中風復發等觀察指標均無差異;且15%的患者發生低血糖持續時間超過30 min。有調查顯示，英國僅有25%的醫師接受Van den Berghe的血糖控制。加拿大對5所教學醫院ICU的調查發現，ICU醫師接受的血糖控制目標平均值是180 mg/dl;且82%的護士顧慮低血糖的發生。在荷蘭有類似情況，26%的ICU采用血糖控制標準是80～110 mg/dl;72%的ICU的標準是 80 ～145 mg/dl;2%的 ICU 為80 ～180 mg/dl〔7〕。

2009年澳大利亞和新西蘭危重病協會(ANZICS)組織的有關血糖控制多中心研究(NICE-SUGAR試驗)是由多個醫院和ICU參加的臨床研究，樣本數量達到6 000余患者，該研究顯示嚴格控制血糖(80～110 mg/dl)并沒有改變死亡率，提示過于嚴格的強化胰島素治療對改善危重癥預后可能幫助不大，當然還需進一步的循證醫學證據〔8〕。

隨著血糖控制的更趨嚴格，低血糖甚至嚴重低血糖并發癥的發生率就相應顯著增加，雖然可通過監測血糖來隨時調整胰島素用量，但目前常用的血糖監測方法為傳統的靜脈血糖和末梢快速血糖監測，它們的缺陷是需要反復針刺采血，使患者感到痛苦和繁瑣。更重要的是這些方法存在著一定的片面性和不準確性，瞬間血糖值受運動、飲食、藥物、情緒波動等諸多因素的影響，無法反映患者全面的“血糖譜”，也很難發現無癥狀的高血糖和低血糖。雖然近年來血糖監測技術已有長足進展，但新技術因其昂貴的價格尚不能普遍應用，而且新技術的使用如動態血糖監測系統(CGMS)也需要患者很好地配合才能減少監測誤差。

VISEP和GLUCONTROL等多中心大樣本因低血糖發生率過高而提前終止，其強化胰島素治療組低血糖發生率分別高達12.1%和8.6%〔9〕，在van den Berghe等對MICU中的伴高血糖的危重病例的研究中，低血糖的發生率也高達18.7%〔5〕。德國對重癥Sepsis的多中心隨機對照研究〔10〕也因低血糖發生率高而提前終止(17%∶4.1%)。

本研究對比強化組與常規組的3個月死亡率無顯著差異，是否強化胰島素治療對改善危重癥預后的意義不大，還需進一步的循證醫學證據。對于危重癥患者高血糖進行正確地血糖控制對改善危重病人的臨床癥狀有重要的意義。因此，提倡早期強化胰島素治療。

1 趙樹玉，杜明杰，李晨陽，等.短期胰島素強化治療對初診2型糖尿病胰島β細胞功能和胰島素敏感性的影響〔J〕.中國老年學雜志，2010;30(13):1901-3.

2 高麗紅，郭蔚瑩，剛曉坤，等.胰島素泵與多次胰島素皮下注射強化治療對初診2型糖尿病的療效與安全性〔J〕.中國老年學雜志，2010;30(8):1136-7.

3 張 英，鄭連文，陳岐輝.老年糖尿病胰島素強化治療方案的選擇及安全性比較〔J〕.中國老年學雜志，2010;30(2):247-8.

4 van den Berghe G，Wouters P，Weekers F，et al.Bouillon R Intensive insulin therapy in the critically ill patients〔J〕.N Engl J Med，2001;345(19):1359-67.

5 van den Berghe G，Wilmer A，Hermans G，et al.Intensive insulin therapy in the medical ICU〔J〕.N Engl JMed，2006;354:449-61.

6 Bilotta F，Caramia R，Cernak I，et al.Intensive insulin therapy after severe traumatic brain injury:a randomized clinical trial〔J〕.Neurocritical Care，2008;9(2):159-66.

7 Elia M，De Silva A.Tight glucose control in intensive care units:an update with an emphasis on nutritional issues〔J〕.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2008;11(4):465-70.

8 van den Berghe G，Schetz M，Vlasselaers D，et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients:NICE-SUGAR or Leuven Blood Glucose Target〔J〕?J Clin Endocrinol Metab，2009;94(9):3163-70.

9 Garcia BR，Tasker RC，Ramos PC.Glycemic control and insulin therapy in sepsis and critical illness〔J〕.Pediatr(Rio J)，2007;83(Suppl 5):S128-S136.

10 Brunkhorst FM，Engel C，Bloos F，et al.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis〔J〕.N Engl JMed，2008;358:125-39.