煙酸缺乏癥的研究進展

萬朋杰，鄭 捷

煙酸缺乏癥的研究進展

萬朋杰，鄭 捷

煙酸缺乏癥又名陪拉格，是一種營養缺乏性疾病，同時又是光敏性疾病。本文從流行病學、病因及發病機理、臨床特征、實驗室檢查、診斷及鑒別診斷和治療等方面對煙酸缺乏癥的研究進展作一綜述。

煙酸缺乏癥；煙酸；光敏性疾病

煙酸缺乏癥又名陪拉格，是由于煙酸（又稱維生素B3）或其前體色氨酸缺乏所致的以皮膚、胃腸道以及神經系統癥狀為特征的綜合征，臨床上表現為皮炎、腹瀉、癡呆，常稱為“3D”征。陪拉格（Pellagra）源自意大利語“pelle agra”，意為皮膚粗糙，最早于1735年由西班牙的Gaspar Casal醫生描述[1]，WHO數據顯示煙酸缺乏癥（陪拉格、糙皮?。┰谑澜缒承┡c戰爭、饑荒有關的地區仍有小范圍流行。煙酸缺乏癥患者臨床表現為光暴露部位的皮疹，且與衣物遮蓋處形成鮮明對比[2]，但目前對煙酸缺乏癥的光敏感研究仍然不明。本文從流行病學、病因及發病機制、臨床特征、診斷及鑒別診斷和治療等方面對煙酸缺乏癥進行綜述。

1 流行病學

在世界范圍內，本病通常見于長期以高粱、玉米等為主食又缺乏其他適當輔食的地區，可呈地方性流行。煙酸缺乏癥曾在歐洲以玉米為主食的貧困地區流行達兩百多年。在美國，自1906年到1940年，煙酸缺乏癥至少造成100 000人死亡。1926年，Mohabra經過了一系列試驗發現煙酸缺乏癥不是傳染性疾病而是營養缺乏性疾病[3]。此后數年中人們逐漸認識到煙酸缺乏癥是煙酸缺乏所致，在食物中加強煙酸的補充后煙酸缺乏癥的發病率大大下降。

本病多發于成人，無性別和種族差異。在發達國家僅見個例報道；而在某些貧窮或者遭受戰亂的發展中國家如安哥拉、莫桑比克、馬拉威、委內瑞拉等仍有小范圍流行[4]。在我國，解放前本病多出現在以玉米為主食的北方地區；目前隨著人民生活水平的提高，煙酸缺乏癥患病率大大下降。崔勇等[5]總結的國內23例煙酸缺乏癥患者中有13例為酗酒所致，9例為偏食或厭食所致。

2 病因學與發病機理

煙酸，又名維生素P、維生素B3，在動物肝臟、瘦肉、家禽類及豆類中含量豐富。人體內色氨酸主要有二個來源，其中由組織蛋白質分解產生的占2/3，另外1/3則從食物中獲得。色氨酸除了合成蛋白質、生成5-羥色胺外，主要轉變生成煙酸，參與煙酸代謝。色氨酸在乳蛋類中含量豐富，各類谷物中煙酸和色氨酸的含量都較低。煙酸可直接從食物中攝取或由色氨酸轉化而來。食物中約60mg色氨酸在維生素B2和B6存在下轉變為1mg煙酸[6]，兩者中有一者缺乏便可導致煙酸缺乏癥的發生。同樣，亮氨酸的過量攝入能干擾色氨酸向煙酸轉化從而導致煙酸缺乏癥的發生。據年齡性別的差異，煙酸的推薦攝入量為5～20mg，孕婦及哺乳期婦女可輕度增加。煙酸在體內能轉化成具有生物活性的煙酰胺，后者經代謝生成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD，又稱輔酶Ⅰ）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP，又稱輔酶Ⅱ），后二者為細胞代謝過程中氧化還原酶系統的主要輔酶，為糖類、脂肪、蛋白質等代謝過程所必需，煙酸的缺乏勢必導致嚴重的代謝紊亂，從而表現出煙酸缺乏癥的臨床癥狀[7]。

其基本致病因素分為：①原發性：飲食中煙酸或色氨酸攝入不足。在以玉米為主食的貧困地區，煙酸缺乏癥可呈流行趨勢，因為玉米中雖然含有煙酰胺，但多以結合形式存在，不為消化道所吸收，同時亮氨酸含量多可抑制色氨酸合成煙酸。②繼發性：包括酗酒、神經性厭食、精神異常引起食欲不振、類癌綜合征、胃腸疾病如空回腸炎、胃空腸吻合術、克隆恩病、胃次全切除術，某些遺傳代謝缺陷如Hartnup病，長期服用藥物如異煙肼、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、苯巴比妥鈉、硫唑嘌呤、氯霉素、乙內酰脲、丙戊酸鈉等[8]。繼發性煙酸缺乏癥是由于食物中煙酸充足但某些疾病或其他情況限制了其攝入、吸收及加工處理。長期大量飲酒致慢性酒精中毒時肝臟對煙酸利用不充分；酗酒者胃腸道損害，攝食減少；酒精本身的氧化需要消耗NAD和NADP，從而增加煙酸的消耗，導致煙酸缺乏。正常情況下人體有1%的色氨酸通過代謝生成5-羥色胺，而在類癌綜合征患者中，腫瘤細胞將99%的色氨酸轉變成5-羥色胺，從而拮抗內源性煙酸產物的生成[9]?？栈啬c炎、胃空腸吻合術、克隆恩病、胃次全切除術等患者由于色氨酸和煙酸的吸收障礙致使本病的發生?？菇Y核藥物異煙肼是煙酸的類似物，亦可拮抗內源性煙酸代謝產物的產生從而導致煙酸缺乏癥的發生。5-氟尿嘧啶通過干擾色氨酸向煙酸的轉變而致病。其他一些藥物也可能是通過干擾色氨酸-煙酸的代謝通路而致病。

光敏感是本病最初也是最突出的表現，但光敏感的發病機理至今未明。在歷史上，主要有以下3種理論：①皮膚中尿刊酸（urocanic acid）缺乏[8]；②犬尿氨酸（kynurenic acid）的堆積[7]；③NAD/NADP的缺乏[10]。

2.1 因尿刊酸缺乏所致UVB介導的光敏感

尿刊酸存在于表皮角質層內，在保護皮膚免受UVB的損傷方面起重要作用。Vasantha等[11]檢測了8例煙酸缺乏癥患者和12例正常人的組氨酸酶活性、組氨酸和尿刊酸含量，與正常對照相比，患者皮膚中組氨酸酶的活性、尿刊酸和組氨酸水平均為低下；但在煙酰胺治療后，三者均顯著上升，故推測皮膚中尿刊酸的缺乏導致表皮缺少光保護因素，致使UVB介導的光敏感發生。Barresi等[12]研究表明，在高組氨酸血癥的鼠模型中，尿刊酸濃度降低，皮膚吸收UVB的能力也下降，DNA損害加重 ；但在高組氨酸血癥（一種先天性因組氨酸酶缺乏所致的代謝疾?。┗颊咧?，尿刊酸明顯降低，但皮膚并不出現光敏感，因此皮膚中尿刊酸缺乏所致的UVB介導的光敏感有待進一步的研究。

2.2 UVA介導的犬尿氨酸堆積所致的光毒性反應

犬尿氨酸（kynurenic acid）是色氨酸-煙酸代謝的中間產物之一，含有共軛雙鍵，在受到適量光照后可引發光敏反應。1973年，Swanbeck等[13]通過在光化性類網狀細胞增多癥的患者身上對熒光和激發光光譜的分析，認為犬尿氨酸是一種可能的光敏劑。當犬尿氨酸生成過多時，體外培養的細胞可發生光溶血，故而認為犬尿氨酸可能是潛在的UVA介導的光敏劑，可致光毒性反應。煙酸的缺乏可使犬尿氨酸堆積，從而可誘發光毒性反應[5]。

2.3 NAD/NADP缺乏所致的細胞內光敏感

煙酰胺是生成NAD和NADP的前體。NAD和NADP在紫外線引起的表皮損傷修復中起重要作用。因此，NAD和NADP的缺乏，將削弱機體光修復能力，導致光敏感。Rapaport等[14]認為煙酸缺乏癥的光敏感是NAD/NADP缺乏所致的表皮修復過程減慢，認為這一過程從根本上講是光毒性反應。NAD 和NADP為細胞間能量傳遞所必須，故而對能量需求高的器官如腦部，細胞代謝快的組織如皮膚、黏膜、胃腸道等，則會成為容易受累及的部位。

雖然早在二百多年前，人們便開始了對太陽光和煙酸缺乏癥發病關系的探討，但對于煙酸缺乏癥的作用光譜，至今尚未明確，早年的研究多因為儀器等的局限性，而未能建立其作用光譜。Darvay等[15]利用單色儀對異煙肼所致的煙酸缺乏癥患者進行光試驗測得對UV A敏感，但更多關于煙酸缺乏癥作用光譜的研究有待大樣本的試驗來完成。

3 臨床特點

本病早期可有乏力、消瘦、食欲減退、情感淡漠等，但均缺少特異性。進一步發展臨床上可出現皮炎、舌炎、腸炎、精神異常和周圍神經炎。典型表現為皮膚損害、胃腸癥狀、精神癥狀，即皮炎、腹瀉、癡呆，常稱為“3D”征，但三者同時出現少見。

3.1 皮膚損害

煙酸缺乏癥患者可出現以下4種類型的皮損[7]：①光敏性皮損；②會陰部皮損；③骨突出部位皮膚增厚及色素沉著；④面部脂溢性皮炎樣改變。其中光敏性皮損最具特征性，好發于光暴露部位，如雙手背、面部、頸部、雙上肢及雙足背部，皮損境界清楚，對稱分布，春夏季加重，冬季減輕，初起為水腫性紅斑、水皰，急性期似曬斑，經較長時間后可變成棕黑色。手背最易受累（77%～97%）[16]，呈紅斑性、光敏性皮疹，伴有灼痛，可出現皮膚水腫，部分患者可發展為水皰、大皰（濕性陪拉格），水皰大皰破裂后遺留結痂，皮損發展為棕紅色或棕黑色，粗糙增厚，出現鱗屑和色素沉著，部分可出現手套、襪套樣損害。掌跖部可出現疼痛性裂隙[17]。發生面部的紅斑可在三叉神經分布區域分布，類似于紅斑狼瘡的蝶形紅斑，但眼瞼和耳部很少受累。面部皮損往往與其他部位皮損同時出現。部分患者頸部可出現分界清楚的領圈樣條帶狀皮損，即所謂“Casal項鏈征”。足部經常受累，并常常侵及小腿的伸側和屈側而形成靴子樣損害。

煙酸缺乏癥出現外陰部皮損時表現為陰囊和會陰部紅斑?？谇缓完幍揽沙霈F疼痛性裂隙、潰瘍及萎縮，但生殖器部位及口腔黏膜處Hartnup病和藥物所致的煙酸缺乏癥，均未見此處的皮損。煙酸缺乏癥患者骨突出部位皮膚增厚及色素沉著皮損發展緩慢，且在Hartnup病或藥物所致的煙酸缺乏癥患者無類似表現。煙酸缺乏癥患者面部脂溢性皮炎樣改變主要發生在鼻翼、前額、頭皮、面部和頸部。通常在毛囊口有輕微的黃色帶鱗屑的皮損，酷似脂溢性皮炎。以上三種皮損，推測可能與煙酸缺乏癥患者相伴隨的其他維生素（包括維生素B1、B2、B6、維生素C），鋅等的缺乏有關[7]。

3.2 消化系統癥狀

最初可表現為舌和口腔的酸痛，食欲不振，消化不良及腹痛。當出現惡心、嘔吐和腹瀉時提示舌炎和腸炎加重。大便呈水樣，或帶有粘液或混有血跡，也有混有消化不良食物。50%患者可見到腹瀉、胃炎、十二指腸酶和胃酸缺乏。

3.3 神經和精神系統癥狀

患者早期可出現疲勞，抑郁，易激惹，焦慮，注意力不集中，甚至出現幻覺，妄想，情感淡漠，定向障礙，癡呆，意識模糊，震顫，譫妄或肢端感覺異常和多發性周圍神經炎。煙酸缺乏癥可由精神失常引起，精神病患者往往有厭食癥，但也可導致精神失常。因此一些以精神癥狀為表現的煙酸缺乏癥患者往往被誤診而被關進精神病院。特別要注意的是煙酸缺乏癥可沒有皮疹和胃腸道癥狀而單純出現神經系統癥狀。Sakai等報道一例只表現為肌陣攣和共濟失調而無腹瀉、皮炎、癡呆表現的煙酸缺乏癥[18]。當患者出現記憶力喪失、精神失常時表明已經進入腦病階段。在極少數情況下患者也可因腦橋中央髓鞘溶解而致死。

4 皮膚組織病理

煙酸缺乏癥患者皮損部位及無癥狀的皮膚，活檢組織病理均示角化過度，因而提示煙酸缺乏癥的皮膚病變為角質代謝的紊亂。本病的最初皮損包括炎癥反應，可伴隨或不伴隨大皰或水皰的形成，類似于濕疹，在疾病早期，角質層上方出現空泡樣變，這一點似乎對煙酸缺乏癥、腸病性肢端皮炎、表皮松解壞死性游走性紅斑有診斷意義。在濕性陪拉格中，表皮上部可見裂隙并有水皰形成，隨后可出現表皮過度增生，過度角化及全層色素增加。角質層可見色素顆粒，真皮內膠原纖維水腫及血管擴張。后期可出現表皮萎縮，表皮突變扁，皮膚纖維變性，皮脂腺萎縮。

5 實驗室檢查

目前尚無技術可直接檢測血中煙酸的濃度。正常情況下成人排出煙酸的代謝產物中20%～30%為1-甲基煙酰胺，40%～60%為2-吡啶酮。煙酸缺乏癥患者尿中1-甲基煙酰胺和2-吡啶酮濃度下降。當尿中2-吡啶酮/1-甲基煙酰胺的比值＜1時提示煙酸缺乏。此外，煙酸缺乏癥患者血漿色氨酸、NAD、NADP的濃度也下降。

6 鑒別診斷

煙酸缺乏癥需要和下列疾病鑒別 ：藥疹、日光性皮炎、亞急性皮膚型紅斑狼瘡、多形性日光疹、天皰瘡、遲發性皮膚卟啉病、混合性卟啉癥等。遲發性皮膚卟啉病患者有長期飲酒史或化學物質接觸史,但無消化道和神經癥狀，組織病理有特異性。原發性煙酸缺乏癥需要同繼發性煙酸缺乏癥相鑒別。Hartnup病為一種少見的常染色體隱性遺傳病，好發于兒童，尤其3～9歲，皮損類似本病的皮損，有光敏感、皮膚異色癥及間斷性小腦性共濟失調。部分AIDS患者也可能出現煙酸缺乏癥或者類似煙酸缺乏癥的皮損。

7 診斷與治療

據特征性皮膚表現，臨床診斷并不困難。積極尋找病因，并及時糾正，如酗酒者教育其戒酒，神經性厭食者予以心理疏導。視病情輕重予以患者劑量不等的煙酸或煙酰胺。因前者有血管擴張作用，大劑量時患者不易耐受，可口服煙酰胺100～1000mg，4次/d，同時應補充B族維生素（B1、B2、B6、B12）、鐵劑及動物蛋白、雞蛋、牛奶和蔬菜等糾正營養不良。一般煙酰胺開始治療后的24小時內，皮膚癥狀逐漸改善。皮炎可根據皮損類型，選擇不同劑型的外用藥物，如皮膚保護劑、角質松解劑，也可加用遮光劑。腹瀉者糾正電解質和注意維持體液平衡。

總之，煙酸缺乏癥的臨床特征等都證明了它不僅是營養缺乏性疾病，也是光敏性疾病，但有關光敏性致病機理及其作用光譜至今尚未明確，需要更進一步的研究與探討。

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（本文編輯 敖俊紅）

第六屆川渝皮膚性病學術年會通知

經四川、重慶兩地醫學會研究決定于2012年1月13～15日在成都召開第六屆川渝皮膚性病學術年會，由冉玉平、郝飛教授共同擔任主席。宗旨為“面向基層，貼近臨床”，邀請國內外知名專家大會演講；開設繼續教育課程；交流常見病、多發病診治經驗；介紹新技術和新療法、展示疑難、誤診及少見病例等，搭建兩地皮膚科醫師展示才華、更新知識和信息平臺，提高皮膚科醫師的診療水平。會議繼續為川渝兩地的年青皮膚科醫師提供參會資助（邊遠、基層、未曾接受過資助者優先）。參會者可獲二類繼教學分4分。歡迎周邊省市及全國同仁參加。歡迎醫藥廠商贊助。

時間：2012年1月13日（周五）下午報到，當晚7：00起至15日（周日）中午開會，15日下午撤離。

會場地點：成都市沙灣路258號加州花園酒店（電話028-87693035）。

報名及投稿電子郵件地址：sichuanderma@yahoo.com.cn。

聯系人及電話：陳龍：13693477918；陳學軍：13688146375；李薇：13981905492。

（四川省醫學會/重慶市醫學會）

Advances in the research of niacin deficiency

WAN Peng-jie，ZHENG Jie
Department of Dermatology, Ruijin Hospital, School of Medicine Jiaotong University, Shanghai 200025, China

Niacin deficiency, also called Pellagra, is not only a nutritional deficiency disorder, but also a primary photosensitivity disorder. This review aims to summarize the up-to-date information of pellagra on epidemiology, etiology, pathogenesis, clinical manifestations, laboratory investigation, diagnosis, differential diagnosis and management.

Niacin deficiency；Niacin；Photosensitivity disorder [J Pract Dermatol, 2011, 4(4):219-222]

R758.4

A

1674-1293(2011)04-0219-04

萬朋杰

2011-01-16

2011-03-14）

200025，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院皮膚科（萬朋杰，鄭捷）

萬朋杰，在讀博士，研究方向：光敏性疾病E-mail: fof2007@126.com