胃黏膜保護劑臨床應用研究進展

遲桂春

廣西柳城縣沙埔鎮衛生院，廣西 柳城 545203

胃黏膜保護劑臨床應用研究進展

遲桂春

廣西柳城縣沙埔鎮衛生院，廣西 柳城 545203

消化性潰瘍的治療不僅要針對攻擊因子，增強黏膜保護因子同樣不容忽視。近年來胃黏膜保護劑的作用逐漸受到重視，其不僅能損傷的黏膜上皮修復，還能使黏膜下組織結構修復和重建，從而提高潰瘍愈合質量，降低復發率。合理選擇和使用黏膜保護劑對鞏固療效，防止潰瘍復發有重要意義。

消化性潰瘍;胃黏膜保護劑;黏膜上修復

治療消化性潰瘍 (PU)的藥物很多，按其功效主要分為抑制“攻擊因子”和加強“防衛因子”兩大類。一段時期以來，基于“無酸無潰瘍”和“無幽門螺桿菌無潰瘍”的理論，使抑制胃酸和幽門螺桿菌 (Hp)根除成為治療PU的主導。但由于PU病因的多重性和復雜性，僅用抑酸藥和Hp根除藥并不能完全解決PU的治療問題。Tarnawski［1］等發現潰瘍在抑制酸及Hp根除治療后，雖內鏡檢查顯示愈合，但卻往往存在組織學和超微結構的顯著異常。表現為黏膜層變薄、大量無功能的結締組織沖天、腺體減少、胃腺擴張以及排列紊亂等。異常的組織結構降低了黏膜對攻擊因子的防御能力，被認為是潰瘍復發的重要原因。就病因而言，首先，有臨床上常見的Hp相關性胃潰瘍，其次，有非類固醇類消炎藥誘導的潰瘍，還有一組原因不明的特發性胃潰瘍;此外，還有很不常見的缺血性胃潰瘍。對Hp相關性胃潰瘍，顯然最為有效的治療手段是通過根除Hp治療，消除使黏膜保護能力降低的炎癥。對藥物引起的潰瘍，應停用誘發潰瘍的藥物，并短期使用抑酸劑。使用抑酸劑的目的不是針對胃酸本身，而是降低胃液中侵蝕作用最強的胃蛋白酶的活性。特發性潰瘍，使用抑酸劑后暫時緩解，但經常復發。所以，目前胃潰瘍治療的核心問題是區分潰瘍形成的原因，追求更高的愈合治療，減少潰瘍復發。隨著PU發病機制研究的進一步深入，一些學者發現胃黏膜保護劑不僅能使損傷的黏膜上皮修復，還能使黏膜下組織結構修復和重建，從而促進潰瘍愈合，降低復發率。實驗證明制酸劑和黏膜保護劑都能促進潰瘍愈合，但使用黏膜保護劑 (替普瑞酮)后能明顯提高潰瘍再生黏膜的結構成熟度和功能成熟度，就潰瘍的愈合治療而言，黏膜保護劑作用明顯。這提示在PU治療中使用黏膜保護劑的重要性和必要性［2］。

1 前列腺素類藥

胃黏膜上皮細胞不段合成和釋放內源性前列腺素(PG)，對其自身有較強的保護作用。其保護機制［3－5］為：(1)減少H+逆向彌散。保護胃黏膜屏障; (2)刺激胃黏膜表面活性磷脂的分泌，增加黏膜表面黏液厚度，增強對損傷刺激的修復功能;(3)刺激黏膜基底細胞向表面移行，促進胃黏膜上皮細胞再生;(4)增加黏膜血流量;(5)抑制肥大細胞脫顆粒，穩定溶酶體膜等;(6)刺激多種生長因子的產生而促進修復。近年發現PG類藥物還能與細胞上的特異性受體結合，阻斷胃酸的分泌。代表藥物有羅沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奧諾前列素等，部分研究認為此類藥物對胃黏膜的保護作用要優于H2－RA［3］。PG類制劑尤其適用與非甾體類抗炎藥所致潰瘍或應激性潰瘍。

2 硫糖鋁

硫糖鋁 (sucralfate)為八硫酸蔗糖的氫氧化鋁鹽，在酸性胃液中分解為［A12(OH)5］+和八硫酸蔗糖陰離子復合物，后者是具聚合作用，能形成膠體狀物與潰瘍面上帶正電荷的蛋白質結合，形成保護性屏障，吸附膽鹽和膽汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蝕［6］。同時硫糖鋁能增加胃腸道黏液和碳酸氫鹽的分泌，抑制酸的彌散，降低胃液中胃蛋白酶濃度并抑制其活性。此外，硫糖鋁能促進糖蛋白和磷脂的合成，改善黏膜屏障的保護作用，刺激新生血管的形成，增加胃黏膜血流量、刺激PGE2分泌而加快胃黏膜上皮修復，發揮其對胃黏膜的保護作用［5，7］在根除 H．pylori治療時，硫糖鋁能延遲胃腸道對抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素濃度增加，并與抗生素形成復合物直接聚集在H．pylori表面，從而增加H．pylori的根除率［6］。

3 表皮生長因子

表皮生長因子 (EGF)是由53個氨基酸殘基組成的小分子多肽類生長因子，主要來源于唾液腺、十二指腸Brunner腺和胰腺等多種腺體。EGF對胃黏膜的保護機制包括：抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌及其對黏膜的破壞作用;增加胃黏膜黏液及糖蛋白的合成和分泌;刺激胃黏膜上皮細胞的增殖;增加黏膜血流量;誘導尿氨酸脫羧酶 (ODC)的活性、刺激RNA和DNA的合成從而介導其對胃黏膜營養、保護、促進上皮修復的作用［8］。目前利用基因重組技術獲得的EGF抑制已經開始應用于潰瘍病的治療。

4 鉍劑

鉍劑是近年來倍受重視的胃黏膜保護劑，主要作用機制包括：(1)在胃酸pH環境下膠體鉍在潰瘍表面或潰瘍基底肉芽組織形成一種堅固的氧化鉍膠體沉淀，形成保護性薄膜，隔絕胃酸、胃蛋白酶、膽鹽及食物等刺激性物質對胃黏膜的侵蝕作用［9］;(2)促進胃黏膜PGE2合成及碳酸氫鹽分泌，改善胃黏膜血液循環，增強胃黏膜的防御功能;(3)延緩表皮生長因子的降解，促進表面上皮增生。加快潰瘍組織的修復和愈合［10－11］; (4)鉍劑對H．pylori有較強的抑制作用，有利于提高消化性潰瘍的愈合率并降低復發率［12］。常用藥物有：枸櫞酸鉍鉀、膠體果膠鉍、枸櫞酸鉍雷尼替丁等。膠體果膠鉍是一種新型膠態鉍制劑，為生物大分子果膠酸 (D－多聚半乳糖醛酸)與金屬鉍離子及鉀離子形成的鹽，與受損黏膜的粘附性具有高度選擇性，且對消化道出血有良好的止血作用。枸櫞酸鉍雷尼替丁 (RBC)是雷尼替丁和枸櫞酸鉍在特定條件下反映生成的新的化合物，兼有鉍劑和H2－RA的生物活性，但與雷尼替丁和枸櫞酸鉍的混合物不同，RBC具有高度的水溶性，因此具有更好的生物學特性，殺菌作用增強了一倍，血鉍濃度更低，使用更安全。鉍劑毒副反應低，不影響肝、腎及神經系統，但服藥期間可能出現大便呈黑褐色。

5 替普瑞酮

替普瑞酮是一種萜烯類衍生物，它能激活葡萄糖胺合成酶，進而加速胃黏膜及胃黏液層中高分子糖蛋白的合成;并能增加胃黏膜疏水層磷脂含量，增加胃黏液層的疏水性。此外，替普瑞酮能促進內源性PG的合成，改善胃黏膜血流量，促進胃黏膜再生功能，從而提高黏膜的防御能力及組織修復能力，并對胃黏膜損傷有顯著的抑制作用。替普瑞酮能顯著加速胃潰瘍白色疤痕期的形成，提高潰瘍的愈合率，并認為替普瑞酮與H2－RA聯用還可加快緩解疼痛，這可能與替普瑞酮明顯增加氨基已糖含量有關［13］。替普瑞酮逆轉治療大鼠慢性萎縮性胃炎，胃大體標本顯示黏膜色澤粉紅，被覆較多黏液，黏膜面光滑，皺襞走行規則;顯微鏡下表現黏膜腺體排列較整齊，胃小凹清晰，炎癥細胞侵潤減少，充血、水腫不明顯;客觀指標顯示替普瑞酮促進胃黏膜腺體細胞熱休克蛋白表達，提高胃黏膜熱休克蛋白合成，治療逆轉大鼠慢性萎縮性胃炎效果明顯。增強熱休克蛋白表達，可能是替普瑞酮作為胃黏膜保護劑的重要藥理作用［14］。替普瑞酮主要是通過增加胃黏液的合成，促進胃黏膜氨基已糖和磷脂的生成以及提高內源性PGE2生成產生作用［15］。臨床中可用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、H．pylori相關性胃黏膜損傷及NSAID誘發的胃黏膜損傷。

6 鋁碳酸鎂

鋁碳酸鎂是近幾年研制的一種胃黏膜保護劑。其活性成分為水化碳酸氫氧化鎂鋁，是按層狀晶結構排列的，具有特殊層狀網絡結構，對胃黏膜屏障具有重要的細胞保護作用。其機理［16－17］為：(1)促進碳酸氫鹽的分泌，增強胃黏膜屏障功能;(2)促進PG的合成和上皮生長因子的釋放，加強黏膜防御功能;(3)改善黏膜血流量;(4)其網絡結構可逆性結合膽酸的作用，不僅抵御膽汁對胃黏膜的損傷，并且不影響膽汁酸的腸肝循環;(5)吸附胃蛋白酶、溶血卵磷脂等有害物質，抑制其破壞作用;(6)鋁碳酸鎂兼有抗酸作用，能緩沖胃酸，保證胃內最適pH，維持胃內的生理環境。此外，有實驗表明鋁碳酸鎂能通過幽門螺桿菌分泌VacA毒素蛋白的抑制作用，間接抑制H．pylori的繁殖［17］。鋁碳酸鎂對消化性潰瘍包括應激性潰瘍、慢性胃炎特別是膽汁反流性胃炎均有較好的治療作用，并能改善非潰瘍性消化不良的癥狀。

7 其他

7.1 多潘立酮

近年來許多資料表明，多巴胺能刺激前列腺素E (2PGE2)合成［1－2］，而前列腺素 (PGs)在胃黏膜防御機制中起重要作用。目前發現合成PGs的環氧合酶 (COX)至少有兩種同工酶形式，COX－1與維持黏膜正常生理功能有關;COX－2與炎癥反應過程中產生的PGs有關。外周組織中的多巴胺受體分為多巴胺受體1(DA1)和多巴胺受體2(DA2)型，最近Jagruti［3］發現DA1受體激動劑非諾多巴 (Fenoldopam)和DA2受體拮抗劑舒必利能明顯刺激PGE2合成。多潘立酮也是選擇性DA2受體拮抗劑。有資料顯示［18］予大鼠多潘立酮1mg/kg能提高COX－1在胃黏膜組織中的表達，采用放射免疫法測定胃黏膜組織中PGE2的含量，結果顯示實驗組大鼠胃黏膜PGE2含量顯著高于空白對照組。多潘立酮對胃黏膜具有保護作用，其作用機制與它能增加胃黏膜COX－1 mRNA和COX－1蛋白表達及促進PGE2合成有關。

7.2 重組人生長激素

急性胃黏膜病變 (acute gastric mucosallesion，AGML)即應激性潰瘍，是臨床上十分常見的消化道急癥，預防和治療AGML是臨床上治療各種急、重癥消化道疾病不能忽視的重要環節。治療AGML的方法較多，如冰鹽水胃內沖洗、應用縮血管藥物、止血藥物、抑制胃酸藥物、內鏡止血及手術治療等，其中抑制H+/K+泵的藥物如奧美拉唑效果較好。宋曉斌等［19］在臨床工作中遇到有些嚴重的AGML病例奧美拉唑等藥物達不到止血目的，但應用重組人生長激素 (recombined human growth hormone，rhGH)后卻能有效地止血。rhGH是垂體前葉分泌的一種蛋白質激素，由191個氨基酸殘基組成。1985年rhGH合成成功并正式獲準在臨床使用，其在促進生長發育、物質代謝、蛋白質合成和調節機體免疫功能等方面具有重要作用。rhGH的作用機制主要是通過胰島素樣生長因子 (IGF)介導來促進胃腸黏膜上皮細胞的生長、修復，并維持正常的胃腸黏膜屏障功能。

7.3 思密達

思密達 (smecta)主要成分分為雙八面體蒙脫石微粒(Si8A14O20(OH)4)，具有很強的覆蓋能力、較高的定位能力及較強的吸附能力，對消化道的病毒、病菌及其產生的毒素有固定、抑制作用，并通過與黏液蛋白的相互結合，加強消化道黏液的韌性以對抗攻擊因子，從而防止多種病原體及毒素對消化道黏膜的損害，維護正常的生理功能。

7.4 殼聚糖、羧甲基殼聚糖

殼聚糖是天然生物高分子材料，是甲殼素經脫乙?；苌鴣淼目扇苄晕镔|;化學名稱為α－氨基－2－脫氧－D葡萄糖;是以1、4糖苷鍵形成的線性高分子化合物;也是自然界唯一的陽離子多糖。其對人體無毒、無害、生物相容性好、可被人體吸收。由于殼聚糖在大多數弱酸條件下，可溶解成凝膠溶液，有很好的成膜性，在低pH介質中具有形成凝膠層的能力。且殼聚糖本身又具有抗酸、抗潰瘍及吸附血清蛋白、減少創面滲出、促進上皮細胞生長和愈合作用。因此，這些性質可用來防止藥物對胃的刺激作用尚有利于潰瘍的治療。研究表明，殼聚糖具有促進上皮細胞增生和血管生成而發揮其促進傷口愈合作用;在酸性環境中易降解，具有中和胃酸，治療潰瘍作用［20－21］;殼聚糖還具有增強免疫和抗菌等多種功能［22］。由于其來源豐富、無毒副作用及良好的生物相容性，在臨床上具有廣泛的應用前景。

羧甲基殼聚糖 (Carboxymethyl Chitosan)是殼聚糖(Chitosan)經羧甲基化而得的一種水溶性多糖，與殼聚糖相比，羧甲基殼聚糖的水溶性提高，且無毒，無抗原性，具有可降解性，生物相容性好，在醫藥和保健食品方面的用途日益廣泛。陳雙厚等［23］選用酒精型、阿司匹林型、鹽酸型、醋酸型實驗性胃潰瘍和大鼠束縛、水浴應激性胃潰瘍模型進行實驗。結果表明，羧基化氨基多糖對上述5種胃潰瘍模型均有不同的抑制作用，對胃黏膜的損傷具有保護作用，促進胃黏膜病變的愈合。桑青等［24］制備成羧甲基殼聚糖鉍鹽 (CM－ChBi)，進行了抗胃潰瘍實驗研究。結果表明：對大鼠醋酸型實驗胃潰瘍的效果優于果膠鉍。對幽門螺旋桿菌 (Hp)的最低殺菌濃度 (MBC)為1g/L。以最大劑量連續給小鼠灌胃7 d，CM－ChBi組與對照組 (蒸餾水)比較，小鼠外觀、飲食、活動均屬正常，大體解剖二者無明顯差異。

7.5 納米硒

硒是谷光甘肽過氧化物酶 (GSH－Px)的重要組分，是人體必須的微量元素之一。納米硒是一種經蛋白介導轉化而成的納米級無定形硒，它是對熱性能穩定的紅色體，具有高效、低毒的特點。于曉紅等［25］研究不同劑量納米硒對大鼠急性胃黏膜損傷是否有保護作用，將50只健康Wister大鼠隨機分為5組：正常對照組、模型對照組、納米硒低、中、高劑量組，含納米硒劑量分別為4·17、8·33和16·67μg/Kg，用無水乙醇誘導大鼠急性胃黏膜損傷(AGML)，然后進行胃黏膜組織病理學檢查，分別測定各組大鼠胃黏膜損傷指數 (UI)、血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)活性、丙二醛 (MDA)含量。研究結果顯示，納米硒對氧自由基有清除作用，能阻止和破壞脂質過氧化物的形成，從而有效減弱無水乙醇對胃黏膜造成的損傷，起到保護胃黏膜的作用，納米硒預防大鼠急性胃黏膜損傷的機制可能與其抗氧化作用有關。

7.6 中醫藥

中醫藥治療消化性潰瘍，保護胃黏膜主要包括健脾益氣、疏肝和胃、清肝泄熱、活血化淤、滋養胃陰、收斂制酸等方法，對胃黏膜損傷后鞏固療效的效果較好。目前常用的胃黏膜保護的中成藥有氣滯胃痛顆粒、木香理氣顆粒、黃芪建中丸、胃復寧膠囊、胃得安膠囊、健胃愈瘍片等。

8 小結

胃黏膜保護劑在胃黏膜損傷、消化道潰瘍治療中具有重要的地位，由于各種胃黏膜保護劑的黏膜保護機制側重點均有不同，如何選擇黏膜保護劑是目前臨床醫務人員面臨的現實問題。與抑酸、抗H．pylori配合治療不但可以提高療效，縮短療程，而且對難治性潰瘍也會有所幫助。合理選用胃黏膜保護劑，不僅在消化性潰瘍急性期可取得較好療效，而且弱于其他抗潰瘍制劑配伍，對防止復發具有更好的療效。一般而言，哪類患者須特別使用黏膜保護劑，仍未有很好的結論，但有下列情形可加用黏膜保護劑：經常復發或發生消化性潰瘍的并發癥;消化道癥狀持續半年以上仍未痊愈者;胃部有糜爛性病變者;十二指腸潰瘍并發有胃潰瘍;年齡逾60歲以上者;嗜刺激性事物或嗜煙者;常服用非甾體抗炎藥等傷胃藥物者。

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2011.01.18)