合成單菊花醇的工藝改進*

董 菁, 王 娜, 呂 霞, 施小新

(華東理工大學 藥學院 制藥工程系,上海 200237)

人體內的紡錘體驅動蛋白(Eg5)[1]是一種在細胞分裂中具有分子發動機功能的蛋白質，它協調有機細胞體的分裂形成雙極的有絲分裂紡錘體。抑制Eg5能夠導致癌細胞周期的停滯，從而最終引起癌細胞的凋亡。Eg5酶抑制劑與傳統的作用于微管的藥物不同，不會影響微管的穩定性和產生神經毒性，因此Eg5已成為腫瘤化學治療藥物新的作用靶標，逐漸為人們所重視[2～7]。

最早的靶向Eg5小分子抑制劑是Mayer等[8]發現的單菊花醇(1)。1屬于二氫嘧啶酮類化合物，主要通過Biginelli反應[9]合成。文獻[10]方法是在鹽酸存在下，由間羥基苯甲醛(2),乙酰乙酸乙酯(3)與硫脲(4)反應合成1,收率17%。以FeC13， LaCl3， Yb(OTf)3等Lewis酸作催化劑；或以固相為載體聯合微波、超聲波等促進的方法，利用Biginelli反應合成二氫嘧啶酮類化合物[11,12]，要么存在試劑昂貴、反應時間較長、收率偏低等缺點；要么反應條件不易控制、無法大量制備。

本文在文獻[10]方法的基礎上改進合成1的工藝(Scheme 1)，以對甲苯磺酸(p-TsOH)為催化劑，2，3和4在乙醇中回流12 h，通過Biginelli反應“一鍋法”合成了1，收率86%，其結構經1H NMR, IR和MS確證。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker ADVANCE 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；NICOLET IR 550型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP 5989A型質譜儀。

所用試劑除特殊注明外均為分析純。

1．2 合成

在圓底燒瓶中依次加入2 2.4 g(20 mmol),33.1 g(24 mmol),44.57 g(60 mmol),p-TsOH 0.34 g(2 mmol)和無水乙醇20 mL，攪拌下回流反應12 h。冷卻至0 ℃，析出大量白色固體，過濾，濾餅用冷水洗滌后用80%乙醇重結晶得白色晶體15.1 g，收率86%， m.p.184 ℃～185 ℃;1H NMRδ: 10.30(s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.46(s, 1H), 7.12(t,J=7.6 Hz, 1H), 6.65(d,J=8.9 Hz, 3H), 5.09(s, 1H), 4.02(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.12(t,J=7.1 Hz, 3H); IRν: 3 300, 3 150, 2 900～2 600, 1 680, 1 655, 1 575 cm-1; MSm/z(%): 292(M+, 87), 263(36), 219(45), 199(100), 171(37)。

2 結果與討論

2.1 催化劑對合成1的影響

催化劑用量10 mol%，其余反應條件同1.2,考察了不同催化劑對合成1的影響，結果如表1所示。由表1可見，催化劑對反應速度和收率有較大影響，p-TsOH的催化效果最好，收率高，副產物少。

2.2 反應物摩爾比對合成1的影響

10 mol%p-TsOH， 2 20 mmol,其余反應條件同1.2,考察了反應物摩爾比[r=n(2) ∶n(3) ∶n(4)]對合成1的影響，結果見表2。從表2可以看出，增加3和4的用量，有利于提高收率，當r=1.0 ∶1.2 ∶3.0時，收率最高。

表 1 催化劑對合成1的影響*

*10 mol%催化劑，其余反應條件同1.2

表 2 r對合成1的影響*

*2 20 mmol, 10 mol%p-TsOH，其余反應條件同1.2;r=n(2) ∶n(3) ∶n(4)

綜上所述，合成1的最佳反應條件為：2 20 mol,n(2) ∶n(3) ∶n(4)= 1.0 ∶1.2 ∶3.0, 10 mol%p-TsOH,在乙醇中回流反應12 h， 1收率86%。

改進方法催化劑用量少，操作簡單，后處理容易，收率較高，適合大量制備。

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