激素替代治療在宮頸癌中的應用及研究進展

田麗波(綜述)，盧玉波，張紅平(審校)

(昆明醫學院第三附屬醫院婦瘤科，昆明650031)

宮頸癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤，其中宮頸鱗癌大約占80%，腺癌占15%，腺鱗癌占5%左右［1］。近年報道宮頸腺癌約占宮頸癌的20%［2］。Ⅰb期宮頸腺癌的卵巢轉移率約為4%，大大高于同期宮頸鱗癌的卵巢轉移率0.2%，因此許多研究者建議早期宮頸腺癌行宮頸癌根治性手術時切除雙側卵巢［3］。晚期宮頸癌的治療以放療為主，根治性放療導致卵巢功能喪失。尤其近年來宮頸癌發病年齡呈現年輕化趨勢［4］，尋找安全有效的激素替代途徑，改善患者生存質量，成為迫切需要解決的難題。

1 激素替代治療的概述

1.1 激素替代治療的分類 激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)根據激素成分配伍常分為單純雌激素替代療法和聯合激素替代療法，后者又包括連續聯合替代療法和序貫雌孕激素療法。連續聯合替代療法為:雌激素每日持續使用，孕激素按6 d一個周期，使用3 d，停用3 d;序貫雌孕激素療法為:雌激素使用25～30 d，于后10～14 d加用孕激素，停止用藥5 d。根據治療的要求和不同適應證有口服途徑、經皮或經陰道給藥。北美更年期協會指出孕激素的應用指針首先是對抗雌激素對子宮內膜的增生作用［5］。對有完整子宮應用雌激素替代的婦女，應給予足量的孕激素。無子宮的絕經后婦女，全身以及為陰道萎縮而局部應用低劑量雌激素替代時，通常不加用孕激素。當使用低劑量雌激素控制血管舒縮癥狀時加用孕激素可能提高其療效［6］。

1.2 HRT的作用 HRT用于緩解因雌激素缺乏導致的婦女圍絕經癥狀和泌尿生殖道萎縮癥狀、骨質疏松癥等作用已得到肯定。Hodis等［7］研究表明，HRT 明顯提高了生活質量，降低骨質疏松癥所致的骨折發生率25%～50%，降低阿爾茨海默病的發病率約40%，減少結腸癌發生率20%。此外，HRT可極大改善潮熱、出汗、失眠、更年期性功能減退等雌激素缺乏綜合征［8，9］，對皮膚、牙齒、眼等全身各器官系統也均有益處。

1.3 HRT的不良反應 臨床上采用HRT預防和治療疾病的同時，帶會來一些不良影響及反應。其應用受限的主要原因是致癌、體質量增加和陰道出血等問題。Daayana等［10］報道20%應用HRT女性1年后出現子宮內膜增生過長，1.6%～25%的子宮內膜增生過長可發展為子宮內膜腺癌。正常人群中子宮內膜癌發生率為0.6%～1.2%。1997年，美國國立衛生研究院啟動了為期15年的婦女健康初始行動，HRT是其臨床試驗的內容之一，目的是研究HRT對心臟疾病、骨質疏松相關骨折、乳腺癌和子宮內膜癌的影響，以便能對長期HRT的總體利弊作出正確的評估［11］。然而，2002年據總體評估1萬例婦女雌孕激素聯用1年，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病事件、浸潤性乳腺癌、腦卒中和肺栓塞分別增加7、8、8和8例，結腸直腸癌和髖骨骨折分別減少6例和5例。綜合考慮試驗5年期間的所有事件，激素治療組事件的發生率增加1%，并隨著時間推移而增加［11］。因此，婦女健康初始行動提前終止，同時研究者建議臨床醫師停止HRT用于預防疾病。

2 HRT與宮頸癌的關系

目前HRT的安全性問題，特別是關于HRT引起惡性腫瘤風險性問題一直是研究者關注的焦點。HRT與宮頸腫瘤關系如何，文獻報道的結果差異很大，甚至截然相反。大多數學者認為，HRT與宮頸鱗癌的發生、發展之間并沒有相關性，外源性雌激素不會增加宮頸鱗癌的發病危險，宮頸腺癌的發生、發展可能與雌激素有關，HRT可能會對其預后有影響［12］。

2.1 HRT與宮頸癌發生的關系 許多文獻報道，雌激素與宮頸癌的發生密切相關。Brake等［13］通過研究雌激素對人乳頭狀瘤病(human papilloma virus，HPV)16型轉基因小鼠宮頸癌的作用，發現連續應用雌激素9個月組的腫瘤體積較連續用6個月組明顯增大，而連續應用雌激素6個月組停藥3個月與連續應用9個月組比較，后者腫瘤體積更大且惡性程度更高。表明在該小鼠模型中，雌激素在腫瘤的發生與發展中起著重要作用。王金桃等［14］對141例宮頸癌和129例健康婦女進行了HPVs、HPV16、雌二醇和孕激素含量的測定，發現雌二醇水平與宮頸癌的發生之間呈劑量反應關系，即隨著雌激素水平的增高，宮頸癌發生的危險性增大，而孕激素與宮頸癌之間未見這種趨勢;雌二醇與HPVs之間呈正交互作用，即雌二醇和HPVs同時存在所致宮頸癌發生的危險是它們各自單獨存在時危險性之和的3.97倍。提示雌激素的升高可增加宮頸癌發生的危險性，高水平的雌二醇和HPV感染對宮頸癌的發生可能具有協同作用。賈美群等［15］體外細胞培養實驗證實雌二醇可刺激宮頸腺癌細胞HeLa細胞的生長，對宮頸鱗癌Siha細胞的生長則無明顯作用，推測雌激素可能與宮頸腺癌發生、發展有關。

于汀等［16］就宮頸腺癌組織中HPV16/18-E6蛋白和雌激素受體表達的相關性進行研究，對65例宮頸腺癌組織及30例慢性宮頸炎組織中HPV16/18-E6蛋白和雌激素受體的表達進行檢測，發現HPV16/18-E6蛋白和雌激素受體在宮頸腺癌中的陽性表達率顯著高于慢性宮頸炎組織;HPV16/18-E6蛋白和雌激素受體在宮頸腺癌中的表達呈正相關。推測宮頸腺癌的發病可能與HPV16/18-E6蛋白過度表達有關;雌激素可能有協同人乳頭瘤病毒致癌的作用。Lacey等［17］采用病例對照方法，比較了HRT對宮頸腺癌和宮頸鱗癌的影響，其總相對危險度分別為2.1和0.85;其中單用雌激素組相對危險度分別為2.7和0.86;而采用雌、孕激素聯合方案的腺癌組相對危險度是1.1。提示雌激素是宮頸腺癌發生的危險因素。陳曾燕等［18］研究證實，單獨應用雌激素能促進宮頸腺癌HeLa細胞的生長，但是雌、孕激素聯合應用對HeLa細胞有明顯抑制增殖作用，并能誘導HeLa細胞凋亡。孕激素對HeLa細胞增殖及凋亡的影響，提示合理劑量的孕激素的應用對宮頸癌患者術后的HRT有極大益處，為宮頸腺癌綜合治療后的HRT提供了可能。孕激素抑制腫瘤生長的作用機制可能是孕激素進入細胞核與核內的孕激素受體結合，導致孕激素受體的分子構象發生改變，孕激素受體可與DNA結合并調控轉錄過程，影響了其他轉錄因子及生長因子的合成，使宮頸癌細胞株HeLa細胞的生長受到抑制。

但是，多數大樣本流行病學研究認為HRT與宮頸癌的發生并無相關性。Yasmeen等［19］在多中心的臨床研究中，選擇了15 733例符合條件的婦女，分為安慰劑組和雌孕激素替代組，在隨機分組前及分組后3年、6年進行宮頸細胞學檢查，研究結果顯示:用雌孕激素聯合治療會增加細胞學異常的發生率，但是不影響高度鱗狀上皮內病變和宮頸癌的發生率。

2.2 宮頸癌治療后性激素應用 Ploch［20］報道80例Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌患者在治療后應用HRT，40例宮頸癌在治療后未接受HRT，結果顯示，應用HRT的患者中5年無瘤生存率為80%，與未用HRT對照組的65%相比，無顯著性差異;兩組的復發率分別為20%和32%，也無顯著性差異。但是，應用HRT的患者不僅圍絕經期癥狀得到控制，而且長期放療后直腸、膀胱、陰道等部位的合并癥明顯減少。Parazzini等［21］分析了645例宮頸浸潤癌(57%為鱗癌，18%為腺癌，25%未分類)與749例未經HRT組進行對照，顯示HRT可明顯降低宮頸癌風險，且隨HRT使用時間延長，尤其＞10年者該作用更明顯，但并未對各組織類型宮頸癌進行具體分析。Lacey等［17］報道應用雌激素可使宮頸腺癌的發生風險增加2倍，而雌孕激素聯合則與宮頸癌的發生關系不大，暗示宮頸腺癌與子宮內膜癌存在潛在的相似性，并推測激素可能對子宮內膜樣組織類型的腺癌關系更大，但其研究的13例腺癌中僅2例為宮頸子宮內膜樣腺癌，故仍需大量臨床研究。于月成等［22］觀察宮頸癌綜合治療后HRT患者在用藥前、用藥6個月后的更年期癥狀Kuppemen評分、血脂、血性激素的變化。結果顯示，與對照組相比，激素替代組患者的更年期癥狀明顯減輕;血脂中低密度脂蛋白較用藥前明顯下降，高密度脂蛋白較用藥前明顯升高，差異有統計學意義。陳曾燕等［18］觀察宮頸腺癌綜合治療后HRT對預后的影響，對24例宮頸腺癌治療后的婦女給予序貫雌孕激素療法，通過觀察患者潮熱、盜汗、失眠、四肢酸痛、陰部灼熱感等主觀癥狀的變化了解替代效果;通過陰道宮頸涂片、B超、胸部X線等檢查了解病情變化，結果顯示服藥前后主觀癥狀緩解率達87.5%，研究組復發轉移占29.17%(7/24)，對照組中復發轉移占40.0%(8/20)，兩組比較差異無統計學意義，提出HRT對腺癌患者是安全有效的。國外學者［23］將HRT應用于宮頸癌術后或放療后卵巢功能低下的患者，認為并不增加患者病死率，相反生存期和無瘤期延長，但仍需要大樣本的臨床研究。

3 結語

卵巢功能的喪失對于宮頸癌患者，特別年輕的患者來說，治療后需忍受漫長的“絕經期癥狀”帶來的一系列生理、心理問題。HRT可以有效緩解“絕經期癥狀”，改善患者生存質量。但HRT在宮頸癌中的應用尚有爭議?？傊?，尋找安全有效的HRT途徑仍然需要大量的探索和研究。

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