左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮腺肌病研究進展

隋孟松(綜述)，喇端端(審校)

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院婦產科，上海200232)

子宮腺肌病是指子宮內膜腺體和間質存在于子宮肌層中，伴隨周圍肌層細胞的代償性肥大和增生，為育齡婦女的常見病，為子宮內膜異位癥的一種常見類型，該病多發生于40歲以上的經產婦，其中大約70%的患者具有明顯的臨床癥狀，主要表現為繼發性的進行性痛經(40%～50%)、經量明顯增多(15%～30%)以及逐漸加劇的進行性痛經［1］。近年來，應用左炔諾孕酮的宮內緩釋系統(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)放置于子宮腺肌病患者宮腔內，進而通過緩慢而穩定地釋放低劑量的左炔諾孕酮使異位的內膜病灶萎縮，以顯著減少月經量和緩解痛經癥狀，從而達到治療子宮腺肌病的目的，取得了較為顯著的臨床效果?，F將LNG-IUS對子宮腺肌病的治療效果簡要綜述如下。

1 目前采用的針對子宮腺肌病的綜合性治療

雖然說子宮腺肌病是一種良性疾病，但它表現出的細胞增生及浸潤，以及其具有一定的復發性，使其成為難治之癥。故治療應當是綜合性的，目前臨床上手術治療仍然是主要治療措施，除根治性子宮切除手術外目前尚無理想的根治方法。根治性手術會喪失內生殖器，對患者產生心理上的影響，出于醫學人文方面的考慮，目前切除內膜異位癥病灶的保守性手術治療為臨床上的首要選擇。常在保守手術術后加用各種藥物治療以鞏固療效，減少臨床復發率及有效緩解癥狀。目前臨床上較為經典的治療方法為患者術后采用注射促性腺激素釋放激素類似物，但其價格相對昂貴，且每次注射需有專業人士指導，同時由于長期治療會造成各種并發癥，甚至癥狀明顯時需反向添加治療，故無法長期使用(臨床使用3～6個月)，在應用上有一定的局限性，療效受到局限。雖然，口服短效避孕藥也被證實具有很好的療效，但國內患者長期服用接受度低，對避孕藥的其他療效認識較差，影響了長期服藥的依從性。雖然其他常用口服藥物，如達那唑、孕三烯酮、米非司酮等鞏固治療也被證實具有一定療效，但以上藥物都有不同程度的不良反應(如肝功能損傷，體質量增加，煩躁多汗，骨密度降低，聲音低鈍，痤瘡，絕經等)，從而影響了患者用藥的依從性，從另一個角度增加了子宮腺肌病術后的復發概率。

2 LNG-IUS治療子宮腺肌病的機制

LNG-IUS是一種20世紀90年代在歐洲開始使用的含孕激素T形宮內節育器，最初用于長期避孕，總長度32 mm，支架縱臂上載有總量52 mg的左炔諾孕酮的儲蓄庫，長度19 mm［1］。將其放入宮腔后可緩慢而穩定地釋放低劑量的左炔諾孕酮(20 μg/d)，在5年使用壽命中平均每天釋放14 μg，從而使子宮內膜局部藥物濃度增高，且僅10%不到的左炔諾孕酮進入血循環［2］，局部高濃度的左炔諾孕酮抑制了細胞增生以及雌激素受體在子宮內膜的表達，同時增加了脂肪酸合成酶在正?；虍愇蛔訉m內膜組織的表達［3］，使子宮內膜對血液循環中的雌二醇失去敏感性，從而發揮較強的內膜增生拮抗作用，使月經量明顯減少甚至出現閉經。臨床上月經量的減少，引起的經血種植及生長的可能性減少，從而減少了子宮腺肌病術后的復發。LNG-IUS在子宮腺肌癥術后鞏固治療的同時，既可較長時間地應用(5～7年)，又不影響卵巢的功能。同時LNG-IUS釋放低劑量的左炔諾孕酮，繼而內源性依前列腺醇和血栓素A2的產生也相應減少，并能夠調節內膜的雌孕激素受體的表達，從而使得痛經得以明顯緩解［4］。但國外也有調查［5］顯示，在放置左炔諾酮宮內緩釋劑2年以后，可能會在療效上有一定程度的下降。

3 LNG-IUS與其他治療方式的對比

首先在療效方面，經Petta等［6］的研究對比發現在短期(6個月內)放置LNG-IUS與促性腺激素釋放激素類似物在緩解子宮內膜異位癥引起的痛經方面未見顯著性差異。但是相比較于其他藥物鞏固治療，LNG-IUS的作用時間優勢相當明顯，由于其釋放左炔諾孕酮的緩慢性及穩定性，可釋放左炔諾孕酮長達5年之久，因其局部高濃度的左炔諾孕酮，血循環內含量很低，不良反應相對小，同時，Bahamondes等［7］的研究發現，長期使用也不會對骨密度造成影響，故無需在長期治療后予以反向添加治療。且有文獻報道［8］在第一次使用過后，仍可反復使用，期間未報道有明顯不良反應，且再次使用療效與首次應用相當［9］。故治療子宮腺肌病可以是長期有效的，多次使用甚至可以緩解癥狀長達數十年之久，并且對于那些無生育要求的患者，也可達到長期避孕的效果［10］。LNG-IUS對暫無手術指征的子宮腺肌癥有治療作用，有些臨床上患者因其肌腺瘤的大小未達到手術指征，從而引起手術過程困難，但因患者痛經癥狀及月經量顯著增多，長期服用口服避孕藥的依從性較差，可建議使用曼月樂環。因此在術前輔助治療或暫無手術指征的患者治療過程中，也有廣闊的應用前景［11］。

4 左炔諾孕酮治療過程中常見的不良反應

經 Lockhat等［12］研究表明，放置 LNG-IUS 早期(3～6個月)，出現陰道點滴出血及不規則出血是較為常見的不良反應，但在經過宣教及隨訪后，出血癥狀在6個月之內可基本緩解，也不影響生活質量，故無需特殊治療［13］。其可能原因有以下幾個方面:①由于孕激素水平下降，孕激素依賴性前列腺素代謝的關鍵酶——前列腺素脫氫酶的免疫活性由于孕激素水平的下降而減低，因此可能與孕激素-前列腺素-白細胞浸潤等系列變化有關。②由于多種血管因子表達變化影響了子宮內膜血管生成功能，導致內膜血管生成調控及退化參與突破性出血［14］。③與LNG-IUS的機械性壓迫引起內膜和血管內皮損傷具有一定相關性。④由于左炔諾孕酮的局部抑制作用強，使子宮壁充血、血管脆性增加，造成反復陰道點滴出血［15］。另外，在節育環放置過程中由于子宮腺肌癥患者宮腔內常因病灶壓迫呈不規則形，在放置過程中會造成一定的困難，同時早期宮內節育器放置后也常會出現下移甚至脫落的并發癥。但在發現后，可以及時早期將節育環上推，對治療過程以及療效不會造成顯著的影響。另外，有報道稱體質量變化與卵巢囊腫也為常見的不良反應。國外文獻也有報道［16］，放置 LNG-IUS后，約 28.7%的婦女出現體質量增加，約22.3%出現卵巢囊腫，囊腫多數無伴隨癥狀，在3個月后可自行消失，推測其機制可能為卵泡發育時血循環中左炔諾孕酮水平升高從而抑制卵巢排卵所致的生理性囊腫［17］，對人體無任何影響。

5 結語

LNG-IUS與其他子宮腺肌癥保守手術術后輔助治療相比，其療效無顯著性差異，同時在臨床使用上具有獨到的優勢［18］?？梢钥吹绞褂肔NG-IUS能有效改善子宮腺肌病術后患者的月經量及痛經情況，且相對其他治療全身不良反應少，易于被患者接受。而且，宮腔內放置LNG-IUS可持續釋放左炔諾孕酮達5年，延長了子宮腺肌癥治療的有效期，也可多次放置以延長使用時間，為子宮腺肌癥的鞏固治療提供了方便、經濟、有效的治療途徑。LNG-IUS是目前為止一種較為理想的子宮腺肌癥病灶挖出術后輔助治療方法，甚至可以直接用于小型子宮肌腺瘤的直接治療過程。當然，其臨床用途并不局限于此，在避孕、治療月經過多、激素補充治療中和子宮內膜保護等方面的功效已得到公認，亦可在服用三苯氧胺過程中拮抗內膜增厚［19］。在乳腺癌患者術后長期服藥過程中也可起到關鍵性的保護內膜的作用［1］。相信該治療方法在臨床上的使用也會有更廣闊的前景，會越來越為廣大患者所接受。

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