三七皂苷Rg1對阿爾茨海默病治療的研究進展

齊馨馨(綜述)，艾清龍(審校)

(昆明醫學院第一附屬醫院神經內科，昆明650032)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是以進行性癡呆為主要臨床表現的神經退行性疾病，為常見老年病之一。病理改變主要累及前腦、基底、海馬和大腦皮質，以神經元喪失、細胞外淀粉樣肽沉積、老年斑或神經炎斑、神經元胞質內出現神經纖維纏結、淀粉樣血管病為主要特征［1］。有研究提示，細胞過度凋亡可能是AD退行性改變的原因，另外在AD患者腦組織老年斑及腦血管沉積物中發現大量β淀粉樣蛋白，且其在老年斑形成、AD發生和發展中起重要作用［2］。目前治療AD的主要藥物是膽堿酯酶抑制劑，但不良反應明顯，治療范圍狹窄?，F代藥理學研究資料證實，三七總皂苷對補血、抗炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管后遺癥、抗疲勞、抗癌和免疫性等疾病有重要作用［3］?，F就近幾年關于三七皂苷Rg1對AD治療的研究予以綜述。

1 三七皂苷Rg1的概述

三七是我國名貴藥材之一，主要分布于我國西南部，屬五加科人參植物的干燥根及根莖，甘、苦、微溫、歸肝、胃經［3］。別名“參三七”、“田七”。三七主要含有皂苷、三七素、黃酮苷、揮發油、氨基酸、三七多糖和各種微量元素等多種有效成分。其具有止血散瘀、消腫止痛等功效，主治出血、跌打腫痛等。三七總皂苷是中藥三七中的主要活性成分，含量高達12%。三七總皂苷是一種超過20種達瑪烷型皂苷的混合物，含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷Rg1等多種最主要的活性成分，對補血、抗炎、抗疲勞、抗癌等疾病都有重要的作用［3］。有些實驗還發現，三七總皂苷和三七皂苷Rg1具有降低血黏度、降低血小板表面活性和抗血栓作用［4］。

2 促智作用

現代研究認為:中樞膽堿能系統與學習記憶關系密切，乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)是促進學習記憶的神經遞質，M膽堿能突觸為記憶的基礎［5］。AD是老年人大腦皮質高級功能全面損害的一組慢性進行性精神衰退性疾病，主要表現為記憶障礙，特別是近期記憶障礙功能全面損害的一組慢性進行性精神衰退性疾病。宋曉斌等［6］選用不同化學物質造成記憶缺損模型，觀察三七皂苷Rg1對學習記憶不同階段的影響，結果顯示三七皂苷Rg1可明顯改善動物的記憶獲得性障礙，具有促進記憶鞏固的作用，能增加腦血流，改善缺氧時的能量代謝，具有促進記憶再現的作用，增進皮質細胞興奮性，增強中樞神經自主活動。三七皂苷Rg1通過多種途徑改善記憶損傷模型動物的學習記憶功能，具有良好的促智作用，其機制可能與降低腦組織乙酰膽堿酯酶活性及改善單胺類神經系統功能，降低腦組織中脂質過氧化物丙二醛及脂褐質的含量有關［4］。AD的主要表現是記憶損傷，三七皂苷Rg1的促智作用為治療AD提供了理論基礎。

3 抗膽堿作用

ACh是中樞膽堿能系統中重要的神經遞質之一，其主要功能是維持意識清醒，促進學習和記憶改善。ACh是由膽堿、乙酰輔酶A等在膽堿乙酰轉移酶的催化下合成，由乙酰膽堿酯酶分解。膽堿乙酰轉移酶和乙酰膽堿酯酶共同維持ACh的動態平衡。AD患者膽堿能神經元缺失后神經遞質ACh減少是導致學習記憶功能下降最直接的病理基礎。張小超等［7］實驗顯示，三七皂苷Rg1可以通過降低乙酰膽堿酯酶活性而減少ACh降解，從而增強膽堿能系統功能，使模型鼠學習記憶得以改善。而目前臨床上使用治療AD的藥物主要是膽堿酯酶抑制類藥物，但這些藥物都有較多的不良反應且藥物療效不佳。三七皂苷Rg1具有改善學習記憶的作用，并且中藥一直被認為具有不良反應少的特點，這就為其改善AD患者學習記憶功能方面提供了理論基礎。

4 抗氧化作用

AD患者體內組織細胞中自由基代謝平衡失調，機體對自由基的防御能力下降。過量自由基可使生物膜脂質雙層中的不飽和脂肪酸過氧化，而形成脂質過氧化產物。過氧化脂質的代謝產物丙二醛進一步與磷脂酰乙醇胺和蛋白質交聯，生成無活性的脂褐質，沉積于組織細胞，使RNA持續降低，破壞細胞膜結構，最后導致細胞無法維持正常代謝而死亡［8］。有文獻報道三七皂苷Rg1具有明顯的抗過氧化作用，能顯著降低脂質過氧化物含量，并通過抗氧化作用和抑制神經細胞胞內鈣超載而抑制神經細胞凋亡和炎性因子增多，因而有助于延緩衰老［9］。三七皂苷Rg1還可以降低腦內自由基水平，顯著降低脂質過氧化終產物丙二醛的含量，進而減少脂褐質腦內沉積對腦代謝及功能的影響。

5 腦保護作用

腦缺血損傷主要是大腦皮質和海馬缺血缺氧性損害。海馬是對缺血缺氧較為敏感的一個腦區，它與多種神經系統疾患(如腦卒中、癡呆等)相關。許多實驗證明，腦缺血后海馬腦源性神經營養因子(brain derived neurophic factor，BDNF)蛋白表達增加。因此，提示BDNF具有對抗腦缺血作用。BDNF能保護半影區神經元，并能抑制遲發性神經元壞死［10］。另外，三七總皂苷及其單體成分Rg1對腦缺血的保護作用也多見報道。詹合琴等［11］研究發現，三七皂苷Rg1各組能促進海馬BDNF蛋白的表達，在一定程度上上調海馬 BDNF蛋白水平。楊克紅等［12］研究發現，三七皂苷Rg1能明顯改善腦缺血的神經缺失癥狀，并能顯著增加腦缺血再灌注腦損傷后大鼠腦組織內BDNF mRNA的表達含量。此外，三七皂苷還可通過血腦屏障，并使腦內蛋白質合成增加［13，14］。從上述研究發現，三七皂苷Rg1可從上述方面對腦組織進行保護，這為它在臨床上應用于AD治療提供了理論基礎。

6 抗衰老作用

衰老也被認為是AD患者病因中的一種。喬萍等［15］研究發現，正常小鼠在衰老過程中常伴隨自主活動減弱，學習記憶能力下降，機體免疫系統功能退化，胸腺和脾細胞對絲裂原的應答能力減弱，并且分泌白細胞介素2、粒細胞集落刺激生物因子及腫瘤壞死因子α等細胞因子的能力發生變化。三七皂苷Rg1對衰老機體血清中腫瘤壞死因子α的升高有明顯抑制作用，避免了高水平的腫瘤壞死因子α的不良反應，如骨髓抑制、損傷肌細胞等［16］?？傊?，三七皂苷單體Rg1能通過改善胸腺細胞和脾細胞的增殖及調節白細胞介素2和腫瘤壞死因子α的含量來調控免疫功能，提高學習記憶能力，是有效延緩衰老的中藥單體。王婷婷等［17］證實衰老模型大鼠學習記憶能力明顯減退，近似于AD患者學習記憶能力的改變，進一步發現谷胱甘肽還原酶和總超氧化物歧化物含量降低，三七皂苷Rg1能通過上調衰老模型大鼠海馬抗氧化物(酶)谷胱甘肽還原酶和總超氧化物歧化物的含量、抑制凋亡相關蛋白caspase-3前體蛋白活化切割而改善學習記憶能力，對抗大鼠神經系統的凋亡、衰老。這些實驗都證明了三七皂苷Rg1具有抗衰老作用。

7 結語

現代醫學對AD的發病機制有了深入的探討，但隨著研究的深入，AD的發病機制越發復雜。在治療上仍然缺乏有效的藥物治療，隨著國內外對中藥的研究，很多學者對AD的治療研究放在了中藥上，中藥三七皂苷Rg1除了具有膽堿酯酶抑制劑的抗膽堿作用外，還具有促智、抗氧化、腦保護等作用，從多個方面對于AD起到治療作用，且具有不良反應少的特點。開發三七皂苷Rg1對AD的治療有很大潛力。

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