利托君抗早產治療中的不良反應及應對措施

耿宇寧(綜述)，王 欣(審校)

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院產科，北京100026)

目前治療早產抑制宮縮的藥物有六類:β2腎上腺素能受體激動劑、鈣離子通道抑制劑、硫酸鎂、前列腺素合成酶抑制劑、催產素受體拮抗劑、一氧化氮。其中β2腎上腺素能受體興奮劑類藥物被廣泛應用于臨床。鹽酸利托君(商品名:安寶)是其代表。鹽酸利托君又名羥芐羥麻黃堿，特異地作用于子宮平滑肌β2受體，有效地松弛子宮平滑肌，即時減弱子宮收縮率［1］。應用利托君抗早產治療的患者中80%延長孕期72 h［2］。臨床用藥時出現不良反應情況較為普遍，已有嚴重不良反應致死的報道，但無相應治療規范［3］?，F將其不良反應歸納總結，探討不良反應的發生機制，提出應對措施，指導臨床工作。

1 利托君對孕婦心血管、代謝系統的影響

1.1 心率加快、心律不齊、低血壓 腎上腺素β受體存在于機體多個器官系統，由于鹽酸利托君對孕婦心臟β1受體同時具有輕微的激動作用使心率加快。臨床表現為心悸、胸悶、氣急、胸痛等不適，一般經吸氧和側臥位緩解。孕婦多能耐受，真正需停藥的僅3.3%［4］。國內研究報道，孕婦心率與鹽酸利托君用藥量呈正相關，隨用藥量增加心率加快［5］。但實際孕婦心率增加有一定限度(≤140次/min)。在最初用藥時孕婦心率明顯增加，隨著藥量增加心率呈逐漸穩定甚至下降趨勢，有學者稱為減敏現象［6］。心率增加有助于評估子宮肌肉收縮反應的程度，認為心率受β2受體激動劑劑量的影響，間接反映出子宮肌細胞對β2受體激動劑劑量的影響。故認為心率可作為評價利托君藥物療效的指標之一。因此，一些研究認為孕婦心率≤140次/min的前提下，適當調整用藥劑量及用藥時間可達到良好的治療效果［5］。

在心血管系統β2受體興奮可致微小動脈血管舒張，舒張壓降低。但由于β1受體興奮增加心率、每搏量的代償作用，無明顯生理表現。

使用β受體興奮劑后可出現心律失常，多為無癥狀的室上性心律失常。竇性心動過速發生率達100%，非特異性T波改變達25%。因心肌酶無明顯增高，提示鹽酸利托君不直接損害心肌。心電圖改變被認為與電解質失衡有關［7］。Holter監測發現，癥狀性心律失常發生在血鉀水平最低時［8］。

1.2 高血糖、低血鉀 由于胰腺、肝臟、脂肪組織中有β受體存在，所以β受體興奮會產生代謝方面的不良反應。它使血漿胰島素、血糖、脂肪酸水平升高，這些變化將促成酮癥酸中毒。血糖和胰島素水平通常在用藥后3 h達高峰，于24 h內降至正常。血糖升高伴隨一過性血鉀降低［8］。Braden等［9］研究發現，靜脈滴注利托君2 min后孕婦血鉀開始降低，這種低血鉀發生快，早于血糖、胰島素變化。用藥后4 h平均血鉀水平為2.5 mmol/L。血鉀最低水平通常發生在用藥后6 h，其原因推測是由于β2受體激動劑與β2受體結合后細胞內環磷酸腺苷濃度升高，隨后激活鈉鉀三磷酸腺苷酶，導致細胞重吸收鉀增多，細胞外鉀流入細胞內造成。同時早產孕婦心理負擔重，入院前后飲食不正常，也增加低血鉀的發生率。這種現象多于6～8 h后鉀重返細胞外，而血鉀濃度恢復正常時。

國內資料表明，利托君用藥期間的平均血糖未受明顯影響［10］。其所引起的血糖升高是輕微的，且是一過性，血糖隨反復用藥可波動。在嚴密監測血糖情況下可考慮應用于妊娠期糖尿病患者。

2 利托君引起孕婦肺水腫

β受體興奮劑類藥物(如利托君、特布他林等)用于抗早產治療時，可造成孕婦急性肺水腫。在加拿大的大樣本調查的發生率為3‰［11］。存在感染的患者發生感染的風險較無感染者明顯增高。其他危險因素有醫源性容量超負荷、多胎妊娠和貧血，其機制尚不十分明確［12］。β受體興奮類藥物可引起水、鈉潴留，造成24～48 h內機體容量超負荷。此類藥物可致毛細血管通透性增加，干擾心臟節律，引起心肌缺血。國外個案報道發現［13］，長期口服利托君，多胎妊娠，使產婦易罹患產科肺水腫。大量β受體興奮劑類藥物與抗早產劑量的硫酸鎂靜脈滴注合用被認為是另外一種協同因素，故β受體興奮劑與硫酸鎂合用是禁忌的。應用利托君類藥物治療的孕婦出現呼吸窘迫綜合征的表現時應考慮肺水腫的可能。其X線胸片顯示典型肺水腫的肺部表現，及正常大小的心臟。同時要鑒別引起呼吸困難的其他疾病，如血栓栓塞性疾病、羊水栓塞、圍生期心肌病等。盡管利托君引起的產科肺水腫X線胸片顯示廣泛浸潤伴嚴重低血氧，但盡早發現并及時充分地治療，患者預后多良好。

3 利托君引起孕婦橫紋肌溶解癥

橫紋肌溶解癥是由于急性骨骼肌損傷造成壞死肌肉組織向血液中不斷釋放酶、電解質和代謝產物的一種疾病。臨床表現為彌散性肌肉痛、全身乏力和葡萄酒色尿，有時可因肌球蛋白尿導致腎小管異常性腎損傷?；炇覚z查顯示血肌酸激酶水平明顯升高，乳酸脫氫酶、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、二磷酸果糖酶輕度升高，尿中檢出肌球蛋白，呈典型的暗紅色尿。造成橫紋肌溶解癥的原因是高強度肌肉訓練、病毒細菌感染、炎性肌病、代謝性肌病燒傷、藥物等［14］。

國外文獻報道［14］1例31歲初孕婦，孕28周因抗早產口服鹽酸利托君300 mg/d，1周后出現四肢肌肉痛和全身乏力。孕32周再次出現早產癥狀，入院靜脈滴注鹽酸利托君100 μg/min持續靜脈滴注，共2 d及50 μg/min持續靜脈滴注，共2 d，之后改口服600 mg/d，共1 d，300 mg/d 維持。

經治療后，肌肉痛及乏力癥狀加重。孕36周再次入院時因嚴重的四肢無力致站立行走困難?；颊呒韧鶡o神經肌肉疾病病史。實驗室檢查結果:肌酸激酶25000 U/L、谷草轉氨酶150 U/L、谷丙轉氨酶140 U/L，腎功能、紅細胞沉降率、自身抗體均正常。產后3個月癥狀消失，實驗室檢查正常。

鹽酸利托君造成肌肉細胞損傷的機制尚不清楚，人們就此提出了直接和間接損傷的假設。Weidinger等［15］的研究發現，靜脈應用β受體興奮劑可致胎兒心肌細胞壞死，以支持直接損傷的假設。間接損傷可能與β受體興奮劑所致的低血鉀有關。肌肉收縮時肌間質動脈舒張以供氧。動脈舒張需要鉀離子參與。低鉀血癥時使肌肉出現一過性缺血，造成肌細胞的間接損傷［16］。因此，接受鹽酸利托君治療的孕婦應注意肌肉痛癥狀，必要時檢測肌酸激酶水平。

4 利托君治療造成孕婦腮腺炎

Marioni等［17］報道了1例利托君抗早產治療中致孕婦腮腺炎的病歷，該孕婦33歲，因早產入院治療，給予鹽酸利托君治療100 μg/min，持續靜脈滴注，至癥狀好轉減量至停液，經過5 d治療后發現孕婦的雙側腮腺及下頜下腺腫大，血清淀粉酶增高，無發熱，無白細胞升高，無中性粒細胞升高，肝功能正常。經停用鹽酸利托君后4 d腫大消退。Minakami等［18］研究發現，150例接受鹽酸利托君治療的患者中有6例出現腮腺炎，約占4%，6例患者均在用藥后24 d出現主訴腮腺腫大，停藥5 d消退。

鹽酸利托君導致腮腺炎的機制尚不明確。動物實驗研究表明，β受體興奮劑類藥品可使鼠的唾液腺腫大。因唾液腺分泌唾液的功能由交感及副交感神經支配，β受體興奮可使唾液淀粉酶分泌。實驗證明，人類唾液腺也可因鹽酸利托君興奮β受體而分泌淀粉酶［18］。

5 利托君治療中孕婦粒細胞減少

在1986年，粒細胞減少即被列入鹽酸利托君的嚴重不良反應中。Kikkawa等［19］報道了3例鹽酸利托君抗早產治療中導致嚴重的孕婦粒細胞減少的病例?？偨Y其特點:3例均長期靜脈滴注鹽酸利托君，平均療程為30.3 d，總劑量為 4800～17 700 mg，白細胞最低降至2×109/L，中性粒細胞降至0%。

由于孕期母體粒細胞活性下降，且一部分早產的病因是絨毛膜羊膜炎，長期使用鹽酸利托君造成嚴重的粒細胞減少使母兒面臨嚴重感染風險。

6 利托君治療對胎兒的影響

國外文獻報道，在對長期靜脈滴注鹽酸利托君治療的孕婦行剖宮產術時取母血、臍血、羊水，測量其中鹽酸利托君濃度顯示，母血99～332 μg/L、臍動脈血75.9～250.5 μg/L、臍靜脈血174.7～213.0 μg/L、羊水126～424 μg/L。藥物可通過胎盤進入胎兒循環，且長期用藥較短期用藥的胎兒循環和羊水中的藥物濃度要高［20］。

國內外報道中，鹽酸利托君對胎兒循環、代謝有一定影響。利托君引起的孕婦血糖升高可造成胎兒血糖波動，刺激胎兒胰島素分泌，使胎兒體內糖、蛋白合成增強，脂肪分解減少，致胎兒過度生長［10］。胎兒的心率加快、大腦中動脈搏動指數上升、臍動脈搏動指數降低、左心排血量上升、降主動脈和腎動脈搏動指數較用藥前無明顯變化。藥物改變胎兒大腦、胎盤血流，選擇性影響左心室［21］。胎兒超聲心動可見非對稱性室間隔肥大［22］。長期用藥與腦癱發生有關［23］。新生兒生后應注意低血糖、低血壓、低鈣及心動過速等問題。

7 利托君不良反應的應對措施

采用利托君抗早產治療中，應了解其發生機制，對藥物所致不良反應采取相應治療和處理措施，緩解癥狀，降低發生率。用藥時密切注意孕婦心率，發現心悸、胸悶時予以吸氧、側臥位。出現胸痛時應進一步評價孕婦心功能或停藥。孕婦既往有或可疑心臟病史者應禁用此類藥物。糖耐量異常及糖尿病患者用藥時應注意監測血糖，必要時調整胰島素用量，以免出現酮癥酸中毒。低血鉀多為一過性，無需治療。如出現心電圖改變應考慮補鉀治療。

針對利托君致患者肺水腫應盡早停藥、限制液體入量、采取機械通氣等措施。避免同時合用硫酸鎂而增加肺水腫的發生率。利托君與皮質激素同時使用時應注意水電解質平衡監測。

長期用藥時應檢查谷丙轉氨酶、谷草轉氨、肌酸激酶及血常規。盡早發現肝功異常、橫紋肌溶解、粒細胞減少等不良反應。出現嚴重的粒細胞減少，應停藥。對于鹽酸利托君所致的粒細胞減少癥使用粒細胞集落刺激因子100 μg/d，3～7 d可得到有效治療。用藥期間應限制液體入量2500 mL/d，多胎應更少［24］。新生兒應注意低血糖、低血鈣、高膽紅素血癥。

8 結語

利托君已成為抗早產治療的首選用藥。其療效和安全性已被證實。臨床工作中應用利托君后發生不良反應較為常見;大部分不良反應僅需對癥治療，隨用藥量增大，用藥時間延長，患者可能出現嚴重不良反應。了解及早期發現這些不良反應并及時、恰當地給予必要的對癥治療。

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