西洛他唑在冠心病PCI術后抗血小板治療中的應用

閆慧,吳永健

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后抗血小板治療是預防支架內血栓的基石，CURE[1]和CREDO[2]等多項大規模臨床研究已確定了阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板的地位。但近年來，支架內再狹窄（RS）、氯吡格雷抵抗等問題日益突出，針對上述情況的研究也不斷涌現出現。

西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ （PDE-3）抑制劑，1988年作為治療慢性動脈閉塞癥的藥物在日本上市，1999年美國批準其用于治療穩定性間歇性跛行。近年來研究顯示，西洛他唑還可降低PCI術后支架內血栓的形成。本文將就西洛他唑在冠心病PCI術后抗血小板治療方面進行綜述。

1 西洛他唑抗血小板作用機制

西洛他唑通過抑制血小板內磷酸二酯酶活性，提高血小板內環磷酸腺苷（cAMP）的濃度，發揮抗血小板聚集和抗血栓的作用。其抗血小板作用于服藥后6h起效，停藥48h血小板功能即可恢復正常，標準劑量為100mg（bid）。在離體研究[3]中發現，西洛他唑能抑制由二磷酸腺苷（ADP）、膠原誘導的血小板初期和二期聚集反應；動物模型研究中也顯示，西洛他唑能夠明顯抑制由電刺激、ADP和膠原誘導的血栓形成[4]。除此之外，西洛他唑還能明顯抑制血小板的釋放反應。Kariyazono等[3]對健康志愿者富含血小板的血漿給予西洛他唑處理后，發現血小板聚集受到明顯抑制，血小板釋放的P-選擇素含量也明顯下降；此外，西洛他唑還能抑制血栓素A2（TXA2）的形成和血小板第4因子的分泌。與其他的抗凝藥相比[5]，西洛他唑具有抗血小板作用快、可逆、不延長出血時間等優點。

2 西洛他唑預防支架內再狹窄

PCI術后血小板激活、血管內皮完整性破壞導致內皮下基質暴露、急性期冠狀動脈血管彈性收縮、急性期后血管平滑肌細胞增殖等多種危險因素，都會導致術后RS的發生?；A實驗表明，西洛他唑除能夠抗血小板黏附、聚集外，還具有擴張血管[6]，抑制血管內膜增生[7]，抑制血管平滑肌細胞增殖[8]，降低甘油三酯及提高高密度脂蛋白膽固醇[9]，抑制炎癥反應[10]等作用，從而抑制RS發生和發展。

近年來研究顯示，與經典雙重抗血小板相比，加用西洛他唑的三聯抗血小板治療可明顯降低PCI術后支架內血栓形成[11]和RS。Lee等[11]通過觀察不同治療組PCI術后30天支架內血栓的發生率，發現三聯組支架內血栓發生率明顯低于雙聯組（0.1% vs. 0.5%，P=0.024）。Declare[12]及Declare-long II[13]研究結果顯示，三聯抗血小板治療可顯著降低支架內RS發生率及主要不良心臟事件，且不顯著增加出血事件[14,15]，降低長（佐他莫司藥物洗脫支架）支架術后的晚期管腔丟失、內膜增生百分比以及術后1年的靶病變血運重建率[13]。最新薈萃分析[16]顯示，三聯抗血小板治療，雖未顯著降低PCI術后第一個月的靶病變血運重建（TLR）和靶血管血運重建（TVR）的發生率，但可降低PCI術后6～12個月TLR和TVR的發生率。

糖尿?。―M）患者是支架術后再狹窄的高危人群。早年Park[17]發現，與氯吡格雷比較，西洛他唑在防治支架置入后RS方面并無優勢，但對于合并DM患者，應用西洛他唑的RS率及支架內RS率卻顯著低于氯吡格雷。Declare-diabetes研究[18]發現合并DM的患者接受DES支架置入后，術后三聯治療6個月，能夠更好地降低RS發生率及管腔丟失程度。在北美進行的多中心CREST研究[19]顯示，PCI術后6個月，西洛他唑組的RS發生率明顯低于安慰劑組（22% vs. 34.5%，P=0.002）；而在DM患者中，西洛他唑組的RS發生率由37.7%降至17.7%，可謂“奇跡般的變化”。

3 西洛他唑在氯吡格雷抵抗患者中的應用

氯吡格雷是目前臨床應用的主要抗血小板藥物，然而對氯吡格雷的治療反應低下卻可導致支架內血栓風險大大增加，30天和3年的死亡率或ST段抬高型心肌梗死的復發風險也顯著增加[20]。目前可根據實驗室指標篩選出高?；颊?，給予針對性強化治療，包括增加氯吡格雷劑量和聯合應用作用機理不同的藥物進行治療。

ACCEL-RESISTANCE[21]研究共入選了60例氯吡格雷抵抗的患者，隨機接受雙聯抗血小板阿司匹林100mg/d+氯吡格雷150mg/d或三聯抗血小板（阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d+西洛他唑200mg/d）治療。該項結果顯示，三聯組采用5μmol/L ADP誘導抑制的最大血小板聚集率（Aggmax）和殘余血小板聚集率（Agglate）均顯著高于雙聯組[Aggmax：（51.1±22.5）% vs.（28.0±18.5）%，P＜0.001；Agglate ：（70.9±27.3）% vs. （45.3±23.4）%，P＜0.001]，通過測定P2Y12受體活性發現三聯組血小板抑制率更高[（39.6±24.1）% vs. （23.1±29.9）%，P=0.022]。韓國HOST-ASSURE試驗[22]顯示，PCI后患者接受三聯抗血小板治療[阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑（100 mg，bid）]療效不劣于氯吡格雷劑量翻倍的雙聯抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d＋氯吡格雷150 mg/d），兩組主要終點（凈臨床轉歸事件率1.2% vs. 1.4%，非劣效性P＜0.001）及各項次要終點（包括心血管死亡、非致死性心梗、支架血栓形成、卒中、PLATO定義的主要出血）均相似，采用P2Y12反應單位（PRUs）測量治療后血小板的反應，無論是治療后（12～24）h，還是治療后30天，三聯組血小板活性均顯著降低。Hwang 等[23]發現，三聯抗血小板治療可持續抑制血小板聚集，尤其是攜帶遺傳等位基因（可能導致氯吡格雷低反應）的患者?，F已知氯吡格雷低反應性與CYP2C19基因多態性相關，西洛他唑不受CYP2C19的影響[24]，而這可能部分解釋了加用西洛他唑能夠提高血小板抑制率，降低支架內血栓風險的原因[21]。

4 西洛他唑的局限性及應用前景

西洛他唑最常見的副作用包括皮疹、胃腸道不適、頭痛、心動過速、心悸和腹瀉等，由于西洛他唑的副作用導致停藥的比率接近15%。此外，西洛他唑還可能導致充血性心力衰竭[25]，慢性肝病、肝硬化患者死亡風險增加[26]。目前，有關西洛他唑的臨床研究多在亞洲國家進行，歐美冠心病指南中尚沒有對西洛他唑的推薦。存在氯吡格雷抵抗的患者PCI術后可以考慮用西洛他唑替代，對于DM患者，PCI術后在常規雙聯抗血小板基礎上加用西洛他唑也許也是另外一種選擇。

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