益心舒膠囊治療冠心病研究進展

童雨田，王懷新

冠心病是臨床常見的心內科疾病，隨著人們生活水平的提高，冠心病的發病率呈逐年上升的趨勢，而且發病年輕化日益明顯，由于冠心病的臨床癥狀譜比較廣泛，除了本身的冠狀動脈粥樣硬化狹窄造成的心肌缺血心絞痛，還常常伴隨心功能不全、心律失常、心理障礙、自主神經功能失調等臨床征候群，因此使得臨床治療極其復雜化。益心舒膠囊能從各個方面使冠心病患者受益，具有廣泛的臨床療效，現就近年來的臨床研究做一概述。

1 抗氧化抑制炎癥反應，改善冠狀動脈血管內皮功能

冠心病的基本病因是冠狀動脈粥樣硬化，而血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的早期表現［1］，血管內皮細胞是重要的內分泌器官，分泌一些活性物質調節血管舒縮狀態，影響機體凝血及纖溶過程，介導免疫及炎癥發生。病理因素刺激下，內皮作出適應性改變，持續過度的改變即為內皮功能紊亂，內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化形成的中樞性啟動環節，協同其他病理機制參與動脈粥樣硬化病變產生和發展。這種紊亂具體表現為一氧化氮（NO）缺乏、氧自由基及內皮素-1（ET-1）生成過多等［2］。NO和ET-1是近年發現的一對效應相反的血管活性介質。NO產生的減少是內皮功能障礙早期典型的特征之一。NO具有強有力的擴張血管作用，并抑制血小板黏附和聚集，是機體內重要的信息分子和效應分子。內皮素是內皮細胞分泌的縮血管因子，是一種作用強烈而持久的血管收縮肽，其過量釋放可引起血管痙攣，心肌缺血壞死。生理情況下，NO能夠影響內皮素的分泌，并在生物學作用上與之拮抗，兩者的動態平衡，對維持心血管系統恒定的舒張狀態，調節血管基礎張力有重要作用［3］。冠心病患者由于動脈粥樣硬化致使內皮細胞受損，NO分泌減少，ET-1分泌增加，進一步導致血管內皮功能失衡，促進并加重冠狀動脈粥樣硬化的形成。益心舒膠囊由生曬參、川芎、丹參、麥冬、黃芪、五味子等中藥組方而成［4］。方中生曬參、黃芪益氣扶正為君藥，丹參、川芎、麥冬活血化瘀、養陰為臣藥，五味子、山楂為佐藥?，F代基礎藥理研究表明，丹參、川芎有抗血小板聚集，改善微循環，擴張外周血管，保護血管內皮功能等［5，6］。臨床研究發現益心舒膠囊能增加NO水平，減少內皮素，這一結果提示升高NO含量，降低內皮素可能為益心舒膠囊改善內皮功能的機制之一［7］。臨床研究發現貯存于血管內皮細胞的血管性假血友病因子（vWF）水平升高，其血管內皮功能就減退。C反應蛋白（CRP）作為炎癥反應標志因子，被認為與冠狀動脈疾病的發生、發展及預后密切相關，在預測斑塊穩定性方面具有較高的特異性和敏感度。血清CRP水平較高的患者，其冠狀動脈事件發生率明顯增高，益心舒可增加NO分泌，降低vWF及C反應蛋白水平，從而具有抗炎癥反應和保護血管內皮功能的功效［8］。因此，推測這可能為益心舒膠囊改善內皮功能的另一個機制。另據文獻報道，血管壁一氧化氮系統的異常主要是氧自由基損害的結果。益心舒膠囊保護血管壁一氧化氮系統可能與減少氧自由基有關。其中麥冬可改善心肌缺血，對過氧化氫所致內皮損傷具有保護作用，麥冬活性多糖可抑制缺血心肌自由基增加，清除自由基，保護心肌細胞［9］。實驗證明川芎具有一定的體外自由基清除活性，并能抑制過氧化氫誘導的內皮細胞內活性氧的生成［10］，從而具有保護血管內皮的作用。黃芪也有清除氧自由基，擴張血管和改善心功能的作用，且血清中超氧化物歧化酶（SOD）和脂多糖（LPO）含量分別增高和顯著降低［11］。因此，可以認為益心舒膠囊改善內皮功能的第三個機制是其抗氧化作用。

2 抗心肌缺血改善冠狀動脈血流

冠狀動脈粥樣硬化狹窄發展到一定程度，將影響到心肌的血液供用，當出現一過性心肌供血減少時，則會出現心肌缺血缺氧致心絞痛發作。中醫臨床研究發現，冠心病心絞痛患者證候中血瘀、氣虛占比例最高，李軍等［12］薈萃分析了國內十年的文獻資料發現，血瘀、氣虛、氣滯、痰濁、陰虛、陽虛占92.7%的患者，提示這6種證候要素是冠心病心絞痛的主要證候要素，其中血瘀、氣虛最多。吳煥林等［13］調查發現，經冠狀動脈造影確診的冠心病心絞痛患者證候中氣虛占87.1%，其次是血瘀占79.0%和痰濁占78.7%，提示氣虛為核心，以血瘀、痰濁為重要病機是冠心病心絞痛患的主要發病機制。益心舒膠囊組方中丹參可抑制血管平滑肌增殖，抑制血小板聚集［14］；川芎嗪明顯抑制血管平滑肌的前膠原基因轉錄，血管平滑肌的前膠原基因可導致血小板的黏附、聚集，同時激活并釋放生長因子［15］。丹參、川芎有擴張冠脈，增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量，改善微循環，降低血小板表面活性，抑制血小板聚集等作用［16］。血小板α顆粒膜蛋白-140（GMP-140）是反應血小板活化和釋放反應的最具特異性的標志物之一，GMP-140存在于靜止血小板的α顆粒膜表面，血小板活化后隨α顆粒的釋放，GMP-140迅速表達在血小板質膜上，介導活化的血小板與中性粒細胞、單核細胞的結合，參與血栓形成。研究表明，益心舒膠囊使患者血漿GMP-140水平減低，心絞痛癥狀、心電圖缺血性改變明顯改善［17］。方中山楂有行氣散瘀作用，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，保護缺血缺氧的心肌，降血脂，抗動脈粥樣硬化作用［18］。由于益心舒膠囊具有益氣復脈、活血化瘀、養陰生津的功效，用于氣陰兩虛兼血瘀之胸痛、胸悶不適、心悸、脈澀及冠心病心絞痛見有上述癥狀者，可明顯改善心電圖和緩解胸痛［19］。最近的臨床研究也有相同的結論［20，21］。

3 改善心功能治療心力衰竭

冠心病心功能不全是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發展的終末階段，心力衰竭也是冠心病的常見類型，包括收縮和舒張功能不全兩種。中醫學認為心功能不全的實質是本虛標實，本虛是指陰陽氣血虧虛，標實指血瘀、水濕為患。臨床上收縮功能不全主要表現心陽虛脫證和陽氣虛衰型［22］，西醫上表現為心排血量下降，心臟射血分數下降和心臟指數降低。而表現為心氣陰虛和氣虛血瘀證者主要表現為舒張功能不全［23］，西醫學上表現為心臟射血分數正常，而左室短軸縮短率下降，二尖瓣血流舒張期流速和心房收縮期流速比值下降。益心舒膠囊能提高心肌收縮力，改善心臟收縮功能與間接抑制體內交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統等功能，提高外周血中利鉀尿肽（plasma kaliuretic peptide，KP）、心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的濃度和穩定性有關［24］，從而具有強心、利尿的作用。人參有抗心肌細胞凋亡的作用，能夠降低血清中腫瘤壞死因子（TNF-α）的水平。其有效成分人參皂苷具有促進細胞增殖和抑制細胞死亡的雙重調節作用。丹參能擴張冠狀動脈，抑制血小板聚集，降低血液高凝狀態，改善心肌微循環，降壓、降脂及抗動脈粥樣硬化。其所含丹參酮對腫瘤細胞具有顯著的抑制及誘導凋亡作用。黃芪的有效成分黃芪苷可糾正血流動力學紊亂，產生強心作用，改善心功能，提高近期療效，又能降低腎素、血管緊張素（AngⅡ）水平，逆轉衰竭心肌心室重構，從而改善心力衰竭患者的遠期預后。麥冬能改善左心室功能，提高冠心病氣陰兩虛型患者的心肌收縮力，保護心肌缺血時的心泵功能，改善微循環而使血壓回升。五味子具有加強心肌收縮力改善心臟的收縮功能［25］。對舒張性心力衰竭的病因病機研究，中醫學認為本病屬本虛標實之證。本虛為氣虛、陽虛，標實為血瘀、痰飲、水濕。針對氣虛為本，瘀、飲為標的病理機制，臨床上多采用益氣養陰、活血化瘀治療。益心舒膠囊益氣養陰、活血化瘀之功效，在心臟超聲反映舒張功能的二尖瓣環舒張早期跨瓣血流速度峰值／舒張晚期跨瓣血流速度峰值（E／A）＜1；等容舒張時間（IVRT）和客觀反映運動耐力的6min步行試驗（6MWT）的觀察中，治療后益心舒治療組優于對照組，提示益心舒膠囊可明顯改善心室舒張功能［26］。目前認為慢性心力衰竭舒張功能障礙，在細胞水平上表現為細胞內Ca2+瞬變值下降的速度減低，生脈散皂苷能誘導心肌細胞內Ca2+濃度迅速增加后又迅速下降至靜息水平，外加高Ca2+不能刺激細胞內Ca2+濃度明顯增加，這種作用對患者心率加快時保證心室的充盈具有重要意義。益心舒膠囊中人參和麥冬治療左室舒張功能不全有較好的效果。益心舒膠囊可使心肌細胞內Ca2+濃度迅速增加，發揮治療心舒張功能不全作用［27］。

4 控制心律失常

冠心病心律失常也是常見的臨床類型，它不僅可導致心悸、胸悶等癥狀，還可惡化為嚴重的室性心律失常而致命。冠心病房顫和室性心律失常最多見，研究發現冠心病房顫的病機以瘀血為主，血瘀、痰濁、氣滯是冠心病房顫的主要病機；冠心病室性心律失常以痰邪為主，血瘀、痰濁、氣滯也是冠心病室性律失常的主要病機，多表現為氣陰兩虛和心腎陰虛型［28，29］。室性和房性早搏屬中醫驚悸、怔忡范疇，多由氣血陰陽虧損，心神失養，臟腑虛衰所致。益心舒膠囊具有益氣養陰、活血通絡、清心安神的治療作用，故對冠心病心律失常有良好的治療效果。大多數學者［30］認為觸發活動和折返激動是冠心病缺血性心律失常根本原因，自由基介導的脂質過氧化反應是心肌缺血損傷的重要環節。黃芪也有清除氧自由基，擴張血管和改善心功能的作用，且血清中SOD和LPO含量分別增高和顯著降低［11］。川芎具有一定的體外自由基清除活性，并能抑制過氧化氫誘導的內皮細胞內活性氧的生成［10］。益心舒膠囊還具有抗血栓、抗缺血缺氧的作用，故也具有良好的抗缺血性心律失常的作用。

5 小 結

益心舒膠囊抗氧化抑制炎癥反應改善冠狀動脈血管內皮功能，抗心肌缺血改善冠狀動脈血流，改善心功能治療心力衰竭，控制心律失常，調節自主神經功能等多個方面使冠心病患者受益，但目前對其抗心律失常的確切機制還不十分清楚，有待于進一步的臨床和基礎研究，尤其是從離子通道方面進行研究。

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