輔助生殖技術周期中子宮內膜厚度的改善措施及機制

朱鵬云 劉 蕓

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輔助生殖技術周期中子宮內膜厚度的改善措施及機制

朱鵬云1劉 蕓2

（1 安徽醫科大學第一臨床學院南京軍區福州總醫院生殖中心研究生，南京 350000；2 南京軍區福州總醫院婦產科生殖中心，南京 350000）

子宮內膜因素是輔助生殖技術中能否獲得成功妊娠的關鍵因素之一。臨床上常通過B超測量內膜厚度及形態評價子宮內膜容受性。激素調節治療、藥物治療、中藥調節、物理治療等是目前改善子宮內膜容受性的主要措施。

子宮內膜；容受性；輔助生殖技術

子宮內膜作為胚胎種植的場所，內膜因素是影響輔助生殖技術（assisted reproductive technology ART）能否獲得成功妊娠的關鍵因素之一。子宮內膜容受性是指內膜對胚胎的接受能力，在植入窗期內膜的容受性達到最強。評價子宮內膜容受性的指標有形態學指標如胞飲突、相關因子如白細胞介素、胎盤蛋白等及超聲學指標如子宮內膜厚度、形態、血流情況等。陰道B超因簡單、無創、可重復性被廣泛應用，臨床上常以下子宮內膜厚度及形態來評估子宮內膜容受性。一般認為，適當厚度的內膜是妊娠必須的條件。一般認為，內膜厚度＜8mm，會明顯降低種植率和妊娠率。Ahlam等認為7～11mm是最適宜妊娠的內膜厚度[1]。導致內膜生長不良的因素主要有內分泌紊亂、炎癥、機械損傷等。改善內膜生長狀況的方法很多，如激素調節、抗凝劑等，手術以及物理刺激，中藥調節等，但具體療效以及機制上有爭議。本文綜述人工助孕治療中子宮內膜容受性的改善措施，及其可能的機制。

1 激素調節

1.1 雌激素 雌二醇在卵泡期主要起到促進子宮內膜間質和腺體細胞的增殖，在一定范圍內與子宮內膜厚度正相關。Amir等的研究發現：血清雌激素＜1000pg／ml時，雌激素水平與內膜厚度正相關，雌二醇＞1000pg／ml時，雌激素水平對內膜厚度無影響[2]。激素替代方案FET周期通過大量補充外源性的雌激素以增加子宮內膜厚度。目前關于雌激素的用量及用藥時間缺乏統一的標準，國內有口服補佳樂16mg/D，持續至27d的報道[3]，患者無不良反應。雌激素用藥時間一般以內膜厚度為標準，也有即使內膜厚度足夠，仍維持內膜增殖期在13～15d以上，以便內膜能更好的向容受性轉化[4]。但有的患者即使使用大量外源性的雌激素內膜也不能達到理想的移植厚度，這可能與內膜與子宮內膜對內源性的雌、孕激素的敏感性有關。對此類患者可以考慮自然周期或微刺激周期。

1.2 孕激素 孕酮刺激胞飲突的出現與成熟。Niks研究證明控制性超促排卵的成熟胞飲突出現時間為周期的18～22d，較自然周期較早[5]。故ART周期中取卵前需矯正過早出現的孕激素升高，預防內膜的過早黃素化，調節內膜與卵泡發育的同步性。而在取卵后，需補充孕酮，促進胞飲突的發育。早在20世紀末Paulson等便應用米非司酮，拮抗過早出現的高孕激素作用，來矯正內膜的過早黃素化及恢復內膜容受性[6]?，F階段臨床運用促性腺激素釋放激素拮抗劑抑制過早出現的高孕激素作用。

1.3 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a) 人工合成的長效促性腺激素釋放激素激動劑與垂體的GnRH-a受體親和力強，能有效地抑制內源性LH峰。Surrey等發現GnRH-a可提高子宮內膜種植窗期整合素3的表達[7]。聶玲等認為在前次卵巢反應良好IVF-ET失敗患者中超長方案較長方案子宮內膜容受性更好[8]。

1.4 生長激素 生長激素與子宮內膜容受性關系是近期輔助生殖技術研究的熱點。Adashi等認為生長激素可促進顆粒細胞分泌功能，使總體雌激素濃度增加，進而促進內膜發育，我國學者吳瑞英通過臨床分析證實了這一結論[9]。近期研究發現生長激素對FET患者可增加內膜厚度，改善子宮內膜血流[10]。此外生長激素可提高子宮內膜容受性標記物分子如血管內皮生長因子、組織金屬蛋白酶抑制物-1、內膜白血病抑制因子、整合素av-3及基質金屬蛋白酶-9的表達，使胚胎易于黏附于內膜，改善子宮內膜對胚胎的容受性，提高妊娠率[11]。

2 小劑量阿司匹林（low doseaspirin，LDA）

阿司匹林是乙酰水楊酸類藥物，可抑制血小板活性，預防微血栓形成，改善局部血循環。彭蓮紅等通過對氯米芬誘導排卵患者進行對照研究發現，加用LDA組與對照組排卵日子宮內膜厚度分別為（9.15±1.65），（7.66±1.95）mm，且LDA組子宮動脈搏動指數明顯低于對照組，差異顯著[12]。譚曉珊等通過自身對照研究發現LDA不能增加薄型子宮內膜厚度，但可促進子宮內膜血管生成及整合素β3的表達，從而改善子宮內膜容受性[13]。目前關于LDA具體用藥方案并不統一。大多數研究采用的LDA治療劑量在25～150mg/d，IVF-ET治療患者，多自移植日開始用藥，用藥至妊娠試驗證實懷孕后即可停藥。

3 西地那非

西地那非是一種5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑，通過抑制磷酸二脂酶的活性來提高組織中的環磷酸鳥苷，使子宮小動脈平滑肌松弛，增加組織局部血流。近年來被用于女性不孕的治療。有研究證實枸櫞酸西地那非片顯著地降低子宮動脈的搏動指數及阻力指數[14]。蘇念均等通過促子宮內膜生長不良患者排卵周期的對照研究發現，口服萬艾組可增加子宮內膜厚度，提高臨床妊娠率[15]。

4 宮腔刺激

宮腔刺激是一種機械手段，臨床上常在移植前周期月經4～6d或啟動日，酌情搔刮宮腔內膜各面。早在1907年Loeb等首次報道，局部損傷幾內亞豬的子宮內膜能夠促使其快速蛻膜化，且這種損傷不會對蛻膜細胞的發育造成不良影響。馮云等[16]發現宮腔刺激可促進胞飲突的發育，宮腔刺激組與對照組胞飲突豐富分別為63.33%和36.67%。此研究還發現輕創術可增強LIF、OPN3的表達。

5 中藥治療

中醫認為“腎主生殖”，補腎活血方滋陰養血，補腎助陽，可以改善子宮內膜局部微環境，在促進著床和妊娠等方面具有促進作用。冉雪夢等認為補腎活血湯能增強了著床期子宮內膜降鈣素的表達，促進子宮內膜的生長與增厚，進而改善子宮內膜容受性[17]?？诜⒛z，可增加子宮內膜厚度，改善子宮內膜形態。此外坤寶顆粒、復方丹參滴丸等也是從腎調節，促進子宮內膜容受性。

綜上所述，目前關于有效改善子宮內膜容受性的措施尚無統一的標準，機制探查也缺乏大樣本的研究。事先正確的評估、有效利用治療措施，個體化治療對改善子宮內膜情況，提高妊娠率有著重要的作用。需要我們不斷地在臨床工作中完善。

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（本文校對：蘇玲 收稿日期：2012-02-05）

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.06.012

1672-2779（2012）-06-0020-02