清熱化濕改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態研究進展

孫 悅 何立群*

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021）

微炎癥狀態普遍存在于腎臟疾病進展到終末期腎功能衰竭的機體內。何謂微炎癥狀態，是指一種非微生物感染引起，表現為全身循環中炎癥標志但不及炎性細胞因子輕度持續升高，導致患者各種并發癥的低強度、慢性進展的非顯性炎癥狀態[1]。CRF不僅存在微炎癥狀態，而且是CRF并發AS、營養不良的主要原因，導致所謂“營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合癥（MIA綜合癥）”[2]。由于該炎癥狀態不同于微生物感染引起的全身炎癥反應綜合癥，癥狀隱匿，尚未引起臨床上的足夠的重視。中醫藥研究者對于中醫證型與微炎癥關系及有關單味中藥、有效成分及中藥復方在改善慢性腎功能衰竭方面進行了大量的研究，發現許多中藥，特別是清熱化濕類中藥能改善微炎癥狀態，延緩腎功能衰竭的進展，顯示了中醫藥治療，慢性腎功能衰竭方面的優勢。本文就此作一綜述。

1 濕熱貫穿于慢性腎功能衰竭始終

在祖國醫學中未見慢性腎功能衰竭的專門論述，但根據其臨床癥狀的發生、發展與轉歸，應屬于中醫學“水腫”、“癃閉”、“虛勞”等范疇。辨證論治是中醫認識和治療疾病的基本原則。劉艷秋[3]認為感受六淫是發病的外因和誘因。趙潤栓等[4]認為慢性腎功能衰竭總屬本虛標實的病變，本虛是指氣血陰陽俱虛、臟腑功能衰敗而失調；標實是指濕熱、血瘀、痰濁等毒邪蘊蓄。而研究表明，濕熱在慢性腎功能衰竭發生發展過程中起重要作用，如在慢性腎炎、腎病綜合癥等疾病中，濕熱的消長與臨床療效密切相關[5]。孫氏等[6]通過對152例慢性腎炎患者觀察發現，慢性腎炎患者中，兼濕熱者高達83.3%。余江毅等[7]觀察251例慢性腎病患者發現，腎功能不全兼見濕熱者占83.64%（46/55），腎功能正常兼見濕熱證者占65.82%（129/196）。腎臟病中濕熱形成的原因，極其復雜，既有外感所致的，也有濕熱內生的，還有內外合邪以及藥物飲食等原因，皆可產生濕熱證。根據歷代醫家論述，結合現代臨床分析，濕熱的產生大概有以下幾種因素：①居住之處卑濕，或冒雨涉水，水濕之氣內侵，或平素飲食不節，濕蘊于中，脾失健運，濕邪郁久化熱，而成濕熱。②勞倦過度，損傷脾氣，加上饑飽無常，造成脾氣虧損，水濕內生，郁而化熱，釀成濕熱。③素體正虛，或病后體弱，復感風熱之邪，外邪與內濕相合，郁而化熱，亦成濕熱。④其他原因，如過服壯陽之藥，或長期使用激素等藥物，每易生熱，再與水濕相合而成[8]。慢性腎功能衰竭病位在腎，由腎及脾，再及于肺。有學者認為，脾腎兩虛是慢性腎炎發病的內因，但在慢性腎功能衰竭的整個病程中，都有不同程度的邪實狀態的存在，其中又以濕熱毒邪最為常見?；颊吣蛑谐霈F紅細胞、白細胞、管型等沉渣增多，都是濕熱的標志。慢性腎炎病程長且遷延難愈，臟腑虧損，正氣不足，虛則不耐邪侵。濕熱之邪又可由體內而生，內外濕熱之邪交攻于腎，加重腎之損傷，表現為寒、熱、虛、實錯雜，日久難愈，甚至脾腎衰敗，濕熱內蘊以至于腎功能衰竭[9]。故可以認為，疾病初起風邪挾濕邪，中期氣陰兩虛，晚期濕中挾熱，這是慢性腎功能不全的病理變化的基本轉歸，在個別病例或病程的某個階段，可陰損及陽，時或顯示陽虛的某些癥狀，但終非主要矛盾。概言之，在慢性腎炎以及腎功能嚴重損害的過程中，濕熱是貫穿始終的病邪；而脾腎兩臟則是損害的主要病位。

2 濕熱與慢性腎功能衰竭微炎癥狀態

微炎癥狀態在慢性腎功能衰竭進展、并發癥的發生發展方面已引起廣泛關注。近年來對慢性腎功能衰竭及其機制的探索，發現微炎癥反應與慢性腎功能衰竭關系密切，研究表明維持性血液透析患者普遍存在微炎癥狀態[10]，故在非透析階段積極利用祖國醫學來改善微炎癥狀態無疑是延緩慢性腎功能衰竭患者進入到終末期慢性腎功能衰竭的重要方法之一。

中醫雖無微炎癥狀態的病名，但微炎癥狀態的病理物質是炎癥因子，因此可歸為中醫的“濁毒”、“濕熱”范圍。CRF本質屬于虛證范圍，由于脾腎虛損，往往伴有不同程度的炎癥因子增高。微炎癥狀態從中醫角度，其本虛標實的病機

特點已為大多數醫家所認可，且有一個共識，即都認為腎虛是微炎癥狀態形成的根本。在邪實方面，大多數醫家認為濕熱、痰濁、瘀血和濁毒為主。且一般認為濕熱為邪實之首[11]。

慢性腎功能衰竭時的微炎癥狀態即可謂是濕熱內蘊。濕熱濕濁因臟腑功能失調和氣血運行失常而導致機體的生理或病理產物不能及時排除，而致痰、瘀、濁、水等蘊積體內，因此濕熱不僅是病理產物，又是新的致病因素，是一種病勢膠著、頑固不愈的病理概念。濕熱證重時細胞因子及炎癥介質活躍，造成小球、小管及間質的病理損傷，最終導致腎纖維化。何立群[12]認為“濕熱”作為加重慢性腎功能衰竭的影響因素，與高度表達的細胞生長因子和代表炎癥的白介素對腎組織的損害有關。王憶平[13]發現慢性腎功能衰竭急劇加重濕熱證患者的血清TNF、IL-6水平明顯高于正常人，且隨著血肌酐的升高亦顯著增高，同時和濕熱證中醫癥候積分呈明顯正相關。故可認為，慢性腎功能衰竭的機體內的各種代謝紊亂（包括水、電解質、酸堿平衡失調）及慢性腎功能衰竭時的高表達、分泌增加及蓄積增多的CRP、ACG、AngII、AOPP、TNF、LP（a）及MCP-1等都能稱之為“濕熱”。

3 清熱利濕改善微炎癥狀態的機制及療效

中醫認為，慢性腎功能衰竭病程遷延，久病入臟，尤以脾腎兩臟為主，脾腎兩虛則水濕代謝障礙，水濕蘊久而化熱，故均存在不同程度的惡心、納差、嘔吐、口苦、口中黏膩等濕熱癥狀。在朱辟疆等[11]將69例非透析慢性腎功能衰竭微炎癥狀態患者辨證中認為夾濕熱證者微炎癥狀態程度最明顯。于敏等[14]在中醫藥改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態研究中發現，各治療方法中多以清熱利濕方法為主。

3.1 抑制炎癥的發生

慢性腎功能衰竭微炎癥狀態時糖基化終末產物（AGE）及晚期氧化蛋白產物（AOPP）在體內聚積，它們可以與單核/巨噬細胞表面特異性受體結合，分泌大量的黏附分子，并激活NF-κB，分泌大量炎性細胞因子如IL-6、IL-1及TNF-α等，肝臟在這些炎性細胞因子（特別是IL-6）刺激下，分泌大量急性時相蛋白如C反應蛋白（CRP）、淀粉樣蛋白（ALL）等而腎臟及血透均不能將這些大分子炎性蛋白及細胞因子及時清除，血中炎癥因子蓄積[15]。近年來發現大黃的主要有效成分大黃鞣質、大黃酸、大黃素對于急性炎癥的早期滲出、毛細血管透性增高、白細胞游走等顯示出較好的對抗作用[16]，大黃可通過抑制IL-6的分泌減輕免疫炎癥反應而保護腎功能[17]，延緩CRF微炎癥的進程。

3.2 增加抗氧化能力

慢性腎功能衰竭抗氧化能力降低，氧化應激增強，產生大量的氧自由基，刺激單核細胞產生大量的TNF-α、IL-6及IL-1等炎性細胞因子。慢性腎功能衰竭的氧化應激增強的原因與體內某些毒性物質蓄積有關，其中比較明確的有晚期氧化蛋白產物（AOPP），AOPP既是氧化應激的產物，其本身又能誘導和加重氧化應激, 刺激單核細胞分泌炎性細胞因子[18]。蒲超等[19]研究復方丹參片對維持性血液透析患者氧化應激和微炎癥的影響，結果透析患者的CRP、IL-6、TNF-α、晚期氧化蛋白產物（AOPP）、丙二醛（MDP）明顯高于正常對照組、超氧化物歧化酶（SOD）顯著低于正常對照組。常規透析組3月時AOPP、MDA較服藥前增加，SOD降低，CRP、IL-6、TNF-α增加但無顯著差異。透析加丹參組在1～3個月時MDA、AOPP明顯低于服藥前以及同時點常規透析組，而SOD則顯著增高，第3個月所測CRP低于服藥前以及同時點常規透析組，但IL-6、TNF-α降低不明顯，透析加丹參組各時點的CRP、IL-6、TNF-α、AOPP、MDA仍高于正常對照組，SOD低于正常對照組。認為血液透析可能加重維持性血液遞析患者的氧化應激和微炎癥狀態，復方丹參片能有效地改善維持性血液遞析患者的氧化應激和微炎癥狀態。

3.3 減少腎小球系膜區基質積聚

伍勁華[20]采用健脾益氣、祛濕清熱、補腎活血法，選用腎衰合劑（黃芪、補骨脂、淫羊藿、鹿銜草、魚腥草、白術、當歸、大黃、茯苓、川芎、菟絲子、制何首烏）治療慢性腎功能衰竭患者的整體功能代償及微炎癥狀態。結果證明腎衰合劑能促進慢性腎功能衰竭患者整體功能代償及改善微炎癥狀態，并且有研究[21]證實滋腎清熱能抑制腎小球系膜細胞增殖，減少系膜區基質積聚。其機理可能與其抑制腎小球細胞分泌的IL-1、TNF-α的活性有關。

3.4 改善脂質代謝

CRF患者TG、TC、LDL均有不同程度的升高，尤以TG、LDL升高最顯著，而HDL則降低。脂代謝異常參與了微炎癥狀態的發生，LP（a）是近年來頗受關注的一類脂蛋白[22]，是一種類似低密度脂蛋白的脂質，是動脈粥樣硬化斑塊中重要的脂質成分。近年來有報道認為，LP（a）對判斷是否有炎癥有重要意義，是敏感的炎癥標志蛋白之一，甚至比CRP更敏感的急性時相蛋白[23]，可能為慢性腎功能衰竭患者微炎癥狀態的原因之一?，F代藥理研究證實：大黃能促進腸蠕動，減少外源性膽固醇的吸收可提高肝LDL受體mRNA的水平，減少內源性膽固醇的合成；黃連、黃芩能抑制氧化脂質的生成，降低TG、LP（a），提高HDL、APOA1水平[24]。

3.5 改善營養狀態

慢性腎功能衰竭常合并營養不良[25]。傳統的觀念認為能量和蛋白質攝入不足、尿中蛋白的丟失是引起慢性腎功能衰竭營養不良的主要原因，但進一步的動物實驗發現，給動物注射重組IL-6及IL-6轉基因小鼠可以引起血清白蛋白明顯降低及肌肉消耗等營養不良癥狀。CRF營養不良患者血中炎性細胞因子增高，這些有力的說明微炎癥是引起營養不良的重要原因。目前認為，微炎癥狀態導致營養不良的機制主要是炎癥因子抑制白蛋白及肌肉蛋白的合成,加速骨骼肌蛋白分解代謝，以及抑制食欲，使營養成分攝入減少。楊曙東等[26]研究以黃芪為君、淮山藥和生白術為臣，加之肉蓯蓉、白豆蔻、丹參、生大黃組成的健脾益腎方，以氨基酸膠囊口服作為對照，治療前后檢測血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、血清膽固醇、肌酐、尿素氮等指標。結果顯示健脾益腎方能明顯改善CRF營養不良患者的營養狀況。魏連波等[27]利用腺嘌呤飼料喂養大鼠制作CRF模型，腹膜透析后判定為營養不良的大鼠分成人參養榮湯組、生理鹽水組、腎靈對照組，研究人參養榮湯對CRF腹膜透析營養不良大鼠營養狀況的改善作用。結論是人參養榮湯對CRF-腹透營養不良大鼠的營養狀態有改善作用。

4 清熱利濕在改善慢性腎功能衰竭微炎癥狀態的地位

近年來隨著對CRF研究的不斷深入，逐漸認識到濕熱這一致病因素在其發生發展過程中起著重要作用。中醫認為，腎病日久，正氣虧虛，氣虛則水濕運化無力，水濕蘊久則化濁化熱，相應的機體一些相應的微觀指標也出現了相應的變化。余氏等[28]對87例慢性腎功能衰竭臨床對比觀察發現，濕熱證組尿唾液酸（SA）、尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶（NAG）含量明顯高于非濕熱組。經單味清熱利濕藥黃蜀葵花治療后，尿SA、NAG均呈顯著性下降，尿蛋白量亦明顯減少?，F代藥理學研究證明，清利濕熱中藥能降低血液黏滯度，使腎小球毛細血管通透性降低，并能調整腎臟微循環及改善腎小球間質細胞基質增生，改善腎臟血供，改善腎功能。王億平等[29]研究發現，CRF急劇加重濕熱證患者的血漿黏度、血栓素B2（TXB2）明顯升高，6－酮－前列素F1α（6－keto－PGF1α）顯著下降，從而促使血栓素A2/前列素I2（TXA2/PGI2）代謝失衡，導致腎血管收縮，進一步加重了CRF 的高凝狀態；余江毅等[30]研究發現，濕熱證及濕熱挾瘀證三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B均顯著增高（P＜0.01），而高密度脂蛋白膽固醇顯著降低（P＜0.01），提示高脂血癥與濕熱關系尤其密切，而這種高脂血癥及高凝狀態恰恰是加重微炎癥狀態重要因素。由此而得出，對于濕熱證的治療，是控制CRF微炎癥狀態的基本大法。

5 討論與展望

微炎癥狀態是慢性腎功能衰竭竭存在的病理表現，尤其是腎臟疾病進展到終末期慢性腎功能衰竭竭的共同途徑，因此，微炎癥狀態的程度預示著腎功能受損的程度，決定慢性腎臟病患者的預后，從而對其發生、發展的機制及其防治越來越受到國內外學者的關注。所以緩解微炎癥狀態的有效治療即可以阻斷或延緩慢性腎功能衰竭的進程。對于慢性腎功能衰竭竭目前大多數采用對癥治療，從根本上難以阻止CRF的進展，而祖國醫藥在這一方面顯示出廣闊的前景，結合現代醫學的一體化治療，控制微炎癥狀態，盡可能地減慢CRF患者進入透析的速度和改善生活質量，具有極大的社會效益和經濟效益。

從資料看，目前中藥緩解CRF微炎癥的實驗研究備受重視，已對大黃、草果等單味中藥及其提取物有較深入的實驗研究，且對一些經驗復方也進行了研究，但因中藥復方配伍的多樣性、單味藥成分的復雜性以及劑型的影響，使中藥方劑作用機理的研究多停留于臨床觀察階段，實驗研究甚少，多數實驗尚不夠成熟，缺乏深入系統的研究，如作用機制、中藥復方的有效成分、藥理、藥效的研究仍較少。而在中藥患者CRF微炎癥狀態的臨床研究方面，資料極少尤其缺乏多中心、隨機的臨床研究報道。這是因為目前CRF的中醫藥療效評定的標準不一，用藥療程亦各有異，且有些方藥缺乏實驗研究，機理不明，不易反復驗證，為國內外醫藥界人士及CRF患者廣泛接受尚有一定困難。同時，筆者認為：①應用單味藥、提取物改善CRF微炎癥狀態難以發揮中醫整體及辨證治療的優勢。中醫治療學的精髓在于整體觀念、辨證論治。CRF微炎癥的產生是一個多環節、多途徑作用的過程，任何一種治療藥物只能干預其過程中某個或某幾個環節。②傳統大復方難深入研究。中藥的成分復雜多樣，其有效成分尚未完全弄清，雖然中藥復雜的成分產生了多靶點的作用環節，但卻給有效成分的篩選、提取造成了困難，以致作用機理的研究難以開展。③通過以上探討與研究，應用清熱利濕法及方藥患者CRF微炎癥具有可靠的理論基礎與客觀依據。鑒于上述兩點，可將清熱利濕方藥進行拆方研究，運用客觀數據來闡明清熱利濕法及方藥的協同作用；可將傳統大復方“變小”，通過對不同配伍藥物及配伍劑量的對比研究，篩選最佳配伍形式，這可能是中藥復方研究的突破點之一。

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