磺脲類藥物在治療2型糖尿病中的安全性問題

李宏

2型糖尿病是由遺傳缺陷和后天各種環境因素導致的分泌缺陷和生物效應降低繼而引起的以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。SU類藥物是治療2型糖尿病應用于臨床最早和使用廣泛的一大類藥物。臨床已用的SU類藥物包括第一代藥物，如甲苯磺丁脲、氯苯磺丁脲，和第二代藥物，如格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等。兩代SU類藥物相比，第一代SU類藥物對SU受體親和力低、脂溶性差、對細胞膜穿透性差，口服劑量大;此外，第一代SU類藥物的不良反應(ADR)發生率高于第二代SU類藥物，特別是低血糖反應。目前臨床已很少使用第一代SU類藥物，而廣泛用于臨床的是第二代SU類藥物。因此，關注第二代SU類藥物在治療2型糖尿病中的安全性就顯得尤其重要。

1 SU類藥物作用機制

SU類藥物作用機制是SU類藥物與細胞膜上的磺酰脲受體特異性結合，從而使ATP依賴的K+通道關閉，引起膜電位去極化，使Ca2+通道開啟，細胞內Ca2+濃度升高，促使胰島素分泌而使血糖降低。有研究認為，SU類藥物還有胰外作用，如改善胰島素受體及受體后缺陷，增強胰島素敏感性，降低血液黏稠度，增加纖維蛋白溶解活性等，有利于減輕或延緩糖尿病并發癥的發生[1]。SU類藥物主要適用于經飲食控制及體育鍛煉2～3月療效不滿意的輕、中度且胰島β細胞有一定的分泌胰島素功能的2型糖尿病患者。

2 SU類藥物的主要ADR

2.1 低血糖反應

2.1.1 SU類藥物單用 低血糖反應是SU類藥物最常見的、最有臨床意義的ADR，在臨床應用中，使用劑量過大，常導致血糖過低，如用于老年人，可出現眩暈和饑餓感，其危險性大于胰島素引起的血糖過低[2]。第一代SU類藥物較第二代更易引起低血糖反應，臨床現已少用，第二代不同的SU類藥物發生低血糖的風險是不同的，這可能與藥物作用時間、劑量多少、降糖作用強弱有關。如格列吡嗪、格列喹酮，口服吸收快，最高藥效時間與進餐后血糖上升時間較一致，在SU類藥物中，它們半衰期短，持續時間短，引起嚴重持久的低血糖危險較小。SU類藥物的長效制劑，如格列笨脲，引起血糖過低發作的危險性較大，特別是服用過量時，有致死的危險[2]，該藥為長效制劑，降糖作用強，其代謝產物也具有降糖作用，二者均由腎臟排泄，如用于腎功能減退者，?？梢鸬脱欠磻?。據匡玉霞等報道，在181例降糖藥不良反應分析中，發生ADR比例較高的藥物是SU類的低血糖反應導致的代謝和營養障礙、神經系統損害、精神紊亂，其中發生例數最多的是格列苯脲[3]。

2.1.2 SU類藥物與其他口服降糖藥物合用 SU類藥物與其他降糖藥物，如胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖、胰島素增敏劑等，聯合應用，可增加低血糖的發生[4]。胰島素降糖作用是通過增加葡萄糖的利用、無氧酵解和有氧酵解，促進肝糖原和肌糖原的合成和儲存，并能促進葡萄糖轉化為脂肪，抑制糖原分解和糖異生而使血糖降低，低血糖反應也是胰島素最常見和最嚴重的ADR，單獨應用大約有5%的糖尿患者死于血糖過低，較少見胰島素引起兒童的血糖過低[2]。如果胰島素與SU類藥物聯合應用，增加低血糖的發生率。二甲雙胍的降糖作用是促進糖酵解并抑制肝糖異生，抑制胰高血糖素的釋放及其他拮抗胰島素的物質，對2型糖尿病單獨應用時，一般不引起低血糖，但與SU類藥物合用時須注意出現低血糖[5]。據柯俊等對2006～2010年上海市口服抗糖尿病藥物的不良反應報告分析，二甲雙胍和格列齊特聯用較易引起低血糖反應[6]。葡萄糖苷酶抑制通過在小腸刷狀緣競爭性抑制 α-葡萄糖苷酶，減少淀粉、糊精及雙糖在小腸的吸收，使餐后血糖降低。胰島素增敏劑通過增加肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而發揮降糖作用。這兩類藥單獨應用時不引起低血糖或甚少引起低血糖(＜2%)[4]，但與 SU類藥物聯合應用時，仍需注意藥物累加作用引起低血糖的風險。

2.2 胃腸道反應 口服SU類藥物約3%的患者出現胃腸道反應，如腹瀉、惡心嘔吐、腹疼等，可通過改變給藥時間或減量來減輕胃腸道反應。

2.3 血液系統的改變 SU類藥物在治療2型糖尿病中，部分品種出現少見或罕見貧血、白細胞減少、血小板減少、粒細胞減少等，如格列奇特、格列美脲，一般在服藥后1～2個月內發生，故應定期檢查血象。

2.4 其他ADR 偶見黃疸、肝功能異常、皮疹、瘙癢等。對于肥胖的2型糖尿病患者，如不能嚴格限制每日進食總量，適量運動，服用SU類藥物可使體重增加。

3 SU類藥物與非降糖藥物相互作用

SU類藥物與非降糖藥物合用，部分患者可出現血糖的波動，或致低血糖或升高血糖。在SU類藥物與水楊酸類、磺胺類、氟喹諾酮類、β受體阻滯劑、別嘌醇、丙磺舒、雙香豆素類、氟康唑、瞇康唑、異酮可可堿、乙醇、單胺氧化酶抑止劑、卡托普利等藥物聯合應用時，可出現低血糖。在SU類藥物與噻嗪類利尿劑、雌激素、孕激素、糖皮質激素、巴比妥類、氯噻嗪等藥物聯合應用時，可導致血糖升高。因此，合用時，應注意調整SU類藥物的用量。

4 使用禁忌及注意事項

SU類藥物雖然具有較好的降糖作用，但對有些患者是禁用的，對有些患者則是需要注意的。對1型糖尿病患者、急性嚴重感染、手術、創傷或糖尿病急性并發癥者、嚴重的肝腎功能不全者、妊娠和哺乳期婦女和對磺胺類及SU類過敏者要禁用。對白細胞減少的患者，部分SU類藥物，如格列吡嗪、格列齊特，也應禁用。老年2型糖尿病患者開始服用SU類藥物宜采用小劑量，選用短效SU類藥物，如格列吡嗪、格列喹酮，根據血糖情況，逐步調整到合適劑量。對同一患者一般不主張同時聯合應用兩種SU類藥物。SU類藥物餐前服用效果好，個別胃腸道反應嚴重者，可改為進餐時服用。

5 SU類藥物的原發性失效和繼發性失效

原發性失效是指糖尿病患者過去從未使用過SU類藥物，應用足量的SU類藥物一個月后未見明顯的降糖效應。其原因可能是飲食控制不佳，運動量不夠，嚴重的胰島β細胞功能受損。還有一些糖尿病患者，在開始服用SU類藥物治療時，效果良好，但經過數月或數年后療效減弱或消失，稱為繼發性失效，每年發生率為5% ～10%。繼發性失效的主要原因為β細胞功能逐漸惡化和外周組織對胰島素抵抗不能緩解。因此，大多數服用SU類藥物的患者，在用藥約十年后，需要同時與其他降糖藥或胰島素合用治療。這樣就可以降低繼發性失效的發生率。比如，SU類藥物與二甲雙胍、噻唑烷酮類、胰島素合用后，有些繼發性失效的患者有可能明顯改善胰島β細胞的功能，恢復對SU類藥物的敏感性。

6 結語

SU類藥物經過半個多世紀的臨床應用，它的降糖作用得到了肯定，已成為口服降糖藥中品種最多、最重要的一大類，但在臨床應用中應掌握適應證、禁忌證、藥物相互作用等，在選擇不同SU類藥物時，要根據患者的年齡選擇短效或長效的SU藥物，加強血糖的監測，而且要與飲食、運動相結合，合理降糖，減少ADR發生，提高糖尿病患者的生活質量。

[1]李明珍，于德民.糖尿病口服藥物的靶點治療.中國處方藥，2006，6(51):15.

[2]孫定人，齊萍，靳新華.藥物不良反應(第3版).北京:人民衛生出版社，2003:703-706.

[3]匡玉霞，余雄杰，唐曉霞.181例降糖藥不良反應分析.藥物流行病學雜志，2010，19(12):703.

[4]國家藥典委員會編.臨床用藥須知.北京:人民衛生出版社，2005:429-434.

[5]《中國國家處方集》編委會.中國國家處方集化學藥品與生物制品卷.北京:人民軍醫出版社，2010:279.

[6]柯俊，湯文璐.2006-2010年上海市口服抗糖尿病藥物的不良反應報告分析.中國臨床藥學雜志，2011，20(6):354.