淺析德國藥品監管

梁 毅 柳 飛 周文瑜

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇南京 210009）

淺析德國藥品監管

梁 毅 柳 飛 周文瑜

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇南京 210009）

目的：借鑒德國藥品監管的經驗，完善我國的藥品監管工作。方法：對德國藥品監管的體系與運作進行分析，找到德國在藥品監管方面的突出特點。結果與結論：借鑒發達國家藥品監管經驗，對于完善我國藥品監管有非常重要的意義。

德國；藥品；風險；信息系統

德國是一個聯邦制的國家，整個國家分為聯邦、州、地區三級，共有16個州，14 808個地區,總人口數為8 211萬。德國是我國藥品的主要進口國之一，德國也是我國原料藥主要出口國，對德國藥品監管進行研究，是非常重要的工作。

1 德國藥品的概念

德國將用于人體內或體表起到如下作用的物質或制劑稱為藥物：

（1）用來治愈、減輕、預防和識別疾病、痛苦、肌體損傷和病狀；

（2）用來識別和影響身體的特性、狀況、功能和精神狀態（診斷用藥）；

（3）用來替代由人體產生的有效成分和體液；

（4）用來消滅和無害化處理病原體，寄生蟲等。藥品分為四類：

（1）新特藥類，按德國《藥品法》（AMG）第49條規定的處方藥的必選藥，指具有新成分、新療效的藥物，審查和監管嚴格，屬于副作用的風險評估級別高的藥物。

（2）仿制藥類，按德國《藥品法》第48條規定的處方藥的必選藥，指使用多年，療效和副作用基本明確的藥物，但是，副作用大者也與新特藥類一樣進行不良反應報告。

（3）藥劑師必備類藥，包括非處方藥，藥品范圍廣，應用范圍大。

（4）非藥劑師必備藥，比非處方藥管理還要松散，可在普通商店中經銷，如：藥用植物、藥茶、口腔及咽部消炎液等[1]。

2 德國藥品監管法律法規與機構概況

由于德國是歐盟國家之一，根據協定，德國藥品監管的法律法規的制訂必須在歐盟藥品監管法律法規框架下進行，也就是說德國的《藥品法》不得違反《歐盟藥品管理條例》的有關規定，《歐盟藥品管理條例》和德國《藥品法》共同構成德國藥品監管的基本法律。

由于德國是聯邦制國家，各個州都有立法權，都可以立法對各自州轄區內的藥品進行監管，但是各個州、市（縣）對藥品監管的立法，都必須以《歐盟藥品管理條例》和德國《藥品法》為準則，都不得違反這兩個基本法律的規定或含義。

德國聯邦政府和各州政府的藥品監管部門對藥品、醫療器械的生產和流通實行聯合監管。聯邦與各州藥品監管部門分工明確，各司其職。聯邦藥品監管部門主要是聯邦疫苗及血清研究所（Paul－Ehrlich－Institute，PEI）和聯邦藥物和醫療器械管理局（BfArM），聯邦疫苗及血清研究所主管血清、疫苗、血液、骨髓與組織制劑，基因工程方法制造的血液成分等藥品；醫療器械管理局主管除聯邦疫苗及血清研究所監管以外的醫療器械和人用藥品，包括新化學藥物和新生物制品，其所監管的藥品約占德國所有被批準藥品的85%。這兩個部門都隸屬于德國聯邦衛生部，但都具有一定的獨立性[2]。

3 德國藥品的注冊管理

根據德國《藥品法》的規定，任何藥品只有在獲得藥品注冊許可后才能進入市場。德國主管人用藥品注冊申請的受理機構是聯邦藥物和醫療器械管理局。

3.1 注冊申請人

根據德國《藥品法》第9條第2款規定，只有在德國、歐盟或歐共體國家有固定住所的制藥企業家（pharmazeutischer Unternehmer）才有資格進行藥品注冊申請。根據《藥品法》第4條第18款規定，制藥企業家是指將藥品在其名下投放市場的人。根據《藥品法》第21條第3款規定，藥品注冊申請必須由制藥企業家提出，制藥企業家必須委托一名具有依法經過資格認定的藥學技術人員（注冊專員），進行藥品注冊工作，比如負責收集藥品副作用方面的信息，并進行分析評估，與當地藥品監管部門進行必要的溝通等。制藥企業家也必須同時向藥廠所在州的藥品監管部門申報其申請藥品上市許可的申請。如想把在歐盟及歐共體以外生產的藥品投放德國市場，必須向聯邦藥物和醫療器械管理局申請藥品進口許可證。

3.2 注冊程序

德國的申請藥品注冊程序有本國程序和歐盟程序，如選擇本國程序，該藥品獲準注冊后只能在德國銷售；如選擇歐盟程序，該藥品獲準注冊后獲可在歐盟國家銷售。歐盟程序又分集中程序和相互承認程序兩種。如選擇集中程序，就必須向總部設在倫敦的歐盟藥品評審委員會（EMEA）申請注冊，批準后便可在歐盟所有成員國銷售，值得注意的是，生物技術藥品，只能選擇集中程序。如選擇相互承認程序，藥品生產廠商則不必向歐盟藥品評審委員會（EMEA）申請注冊，向本國藥品監管部門提出申請就可以。由于集中程序和相互承認程序，進行注冊的時限、文件、方式等不同，制藥廠商可以根據自己的實際情況進行選擇。

3.3 注冊文件

德國藥品注冊文件要求為CTD格式，也就按申請表要求，填寫申請人和藥廠有關信息、藥品名稱、藥品成份、化學結構、藥理作用、適用范圍、禁忌癥、副作用、與其它藥的相互作用、用量、藥品生產工藝簡介、服用方式和療程、包裝規格、保質期和保存方法以及藥品質量控制方法外，申請市場準入時還需提供以下必備文件：藥品生產許可證或進口許可證，藥品質量、藥理與毒理分析報告及臨床試驗報告，藥品質量、功能和安全可靠性的檢驗報告。

德國對藥品質量、藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告的內容和格式均有統一規定。藥品注冊申請時需提供哪些文件，取決于該藥的藥理作用是否已經科學論證和實踐證明。根據歐盟2003/63號指令，如藥品的藥理作用已為人所知，且被證明符合“完善建立的藥品使用規范”（well established medicinal use），則可引用以前的醫學專著代替藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告。如申請注冊藥品的藥效在醫學史上鮮為人知，則必須提供藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告，證明其藥效的安全可靠性。BfArM在作出審批決定前將聽取由專家組成的注冊評審委員會的意見。

藥品注冊申請，如果按本國程序，有關注冊文件必須使用德文。其他程序，則使用英文。

3.4 注冊時限與費用

根據德國《藥品法》第27條第一款規定，BfArM對選擇本國程序的藥品注冊申請的審批時間為7個月。但鑒于目前藥品注冊申請數量多，BfArM不能保證在規定期限內完成評審工作。一般而言，審批時間的長短取決于注冊申請表及必備文件的質量。如申請注冊的藥品系對迄今醫治不了的疑難雜癥有明顯療效的創新藥，可申請加快審批手續，BfArM力爭在最短時間內審批完畢。在德國，藥品注冊的有效期為5年。有效期結束3個月前必須申請續展，否則該藥將被廉價銷售后在兩年內禁止上市。每次續展的有效期亦為5年。如對已經獲得注冊許可的藥品做小的變更，需向BfArM申報備案；如系大的變更，則需向BfArM申請，獲準后方可實施。另據歐盟2004年第27號關于修改藥品注冊續展的指令（2004/27/EG），藥品注冊每5年續展一次的規定將改為5年后自動續展[3]。

根據德國《藥品法收費條例》（AMG-KostV），德國對注冊含新活性成分的處方藥、普通原料藥品等，在藥品注冊活動中都要收取注冊費用，如果進行再注冊或補充注冊等，費用可以根據情況減少或減免。如果選擇相互承認程序注冊藥品，則需在原來注冊費用的基礎上再加收數額不等的注冊費。藥品注冊許可證續展也需要收費，此外，還有名目繁多的各種費用。如果藥品需要進行結構測定或進行必要的臨床試驗，在德國，藥品注冊的費用少則幾十萬歐元，多則幾千萬歐元。

4 德國藥品監管

4.1 藥品的廣告管理

德國法律對藥品分類廣告有嚴格的限制。所有處方藥一律禁止向公眾作廣告宣傳，但允許在醫藥專業雜志上刊登廣告。非處方藥允許在公共媒體上作廣告宣傳。各州藥品監管部門負責對藥品廣告的監督，主要審查廣告內容是否與上市許可的申請材料一致，是否與藥品說明書與標簽所陳述的內容保持高度的一致，如果有違背的情況，將受到非常嚴厲的處罰。

4.2 藥品的價格管理

在德國，藥品的出廠價格原則上由制藥商自行確定，但受聯邦衛生與社會保障部及聯邦醫生和醫療保險機構委員會的監督。制藥商一般根據藥品的研發費用及其在臨床試驗和推銷階段所需要的成本，結合藥品的銷售的價格或利潤預期，確定藥品的出廠價格。德國《藥品價格條例》（AMPreisV）規定了藥品在批發和零售及急救服務等中間環節的最高加價幅度。加價幅度取決于藥品單價，單價越低，加價幅度越高，但最高不得超過68%。

4.3 藥品廠商的監管

德國各州藥品監管部門原則上每兩年對制藥廠和藥房進行一次檢查。檢查一般在正常的營業時間內進行，且不需事先通報。每次檢查的結果必須要有書面備案。藥品生產企業第一次生產的藥品上市后要進行跟蹤檢驗，5年內至少要在官方實驗室里對藥品做一次質量檢測。對藥品廠商的檢查，分為質量體系的檢查，如GMP檢查等和藥品質量取樣檢測兩個部分，藥品質量檢測嚴格按《歐洲藥典》規定的項目進行檢測，值得一提的是，對植物藥的檢測比較寬簡，主要是檢查其微生物情況，對植物藥這些成分比較難以確定的藥品檢測，主要通過半成品的檢測進行。

4.4 藥物的風險通報與不良反應監測與報告

德國認為，所謂藥物風險，就是指藥品發生的不良反應、相互作用(交叉反應)、負面報告、抗藥性、濫用、錯用、依賴性等；藥物缺陷：如質量、容器、標識、包裝說明書、假冒偽劣等。藥品風險分兩級，第一級為可指出藥品不良反應可能性的風險；第二級為對危害健康有懷疑根據的，即有產生不良反應相當可能性的藥品。藥品廠商有義務向藥品監管部門進行風險通報，藥品廠商必須在企業設立藥商信息員，藥商信息員由藥品監管部門備案，如果發生藥物風險，藥商信息員必須在24小時內向藥監部門報告，這種迅速地及時報告藥物風險也是藥品監管部門檢查與監督藥品廠商的重要內容藥監局主查內容，藥品監管部門通過自己建立的信息系統，把藥物風險情況在7天內通報各地，實現信息共享和藥物風險警示。藥品監管部門評估信息后作出處理意見，如撤回，進行動物試驗或臨床試驗等。

5 藥品信息系統

德國藥品監管活動中一個最具特色的工作就是建立完整的“藥品信息系統”(AMIS)。除了藥品監管部門、醫藥工商企業，即使一般社會公眾也可以在這個信息系統中檢索到有關藥品的信息。藥品信息系統數據庫分為兩部分：一是藥品信息庫及其變更數據信息庫 ；二是藥物成分信息庫，包括藥物成分、輔料成分及雜質的數據信息。這些藥品（藥物）包括已經得到德國藥品監管部門的注冊許可，或是正在注冊或注冊和注冊許可已被取消。這些藥品（藥物）的信息包括：藥品名，申請號/處理號(ENR)，許可號，申請人，頒發許可日期，變更事項以及有助于確認該藥品（藥物）的必要信息等。藥品信息庫的建立和維護由聯邦藥物和醫療器械管理局（BfArM）、聯邦消費者保護和食品安全局以及聯邦疫苗及血清研究所（Paul－Ehrlich－Institute，PEI）共同負責。

除了這個官方數據庫以外，還有許多非官方的相關數據庫，包括醫療診治數據庫、藥物流行病學研究數據庫等，這些數據庫搜集藥品臨床使用數據，為上市后藥品不良反應的監測和研究提供幫助。由于這些數據庫的非官方性質，因此，數據庫數據的真實性和有效性以及與相關法律的符合性都在藥品監管部門的考量與規范之中。

6 結語

我國與德國雖然相差很大，但是，德國在藥品監管方面的成功經驗值得我們借鑒。首先，在藥品注冊中，根據德國聯邦藥品法（AMG）的規定，在德國申請藥品注冊可選擇本國程序也可以選擇歐盟程序，藥品生產質量體系規范化工作，既可以執行本國標準也可以執行歐盟（包括歐盟其他成員國）GMP標準，甚至可以執行其他國家如美國或日本等標準。這樣，不僅可以提高監管資源的利用效率，也為其他國家產品進入德國提供便利，降低了本國企業或其他國企業的注冊等活動成本。

其次，在藥品上市前、上市后，藥品全部生命周期過程中，強調風險管理。德國十分重視藥品生命周期中的風險規劃管理，因為，藥品監管部門認為藥品研究、生產、流通、使用等條件是人為設計的，范圍較窄，不能完全反應上市后的實際使用條件。實行藥品風險規劃，有利于及時發現和控制藥物上市后風險。醫藥企業有責任和義務及時地將在企業運營中獲取的有關藥品風險報告呈報各級主管人員。根據聯邦藥品法（AMG）第62條規定，有關的聯邦機構必須對藥品使用過程中產生的直接或間接的風險進行采集、評估并采取相應的措施。德國包括歐盟對藥品風險管理的規定大致分為兩個方面，首先對于藥品監管機構，其責任是收集藥品風險信息，評估信息并采取相應的協調措施，必要時發出藥物危險通報，協調企業之間相互通報。其次，對于醫藥工商企業應制定統一標準機制和工作程序，管理藥品風險的信息采集、評估和報告，包括對員工在藥品風險管理工作的培訓。我國由于生產力發展，以及社會文化發展包括制度設計等諸多原因，醫藥工商企業對藥品風險管理乃至質量管理規范標準等有效的藥品風險管理措施認識不清，企業作為藥品質量風險防范第一責任人應承擔的義務遠未得到落實。實踐中，大量的藥品風險控制都是由政府有關部門包辦甚至代替，除了占用了大量的行政資源外，最關鍵的問題是這樣的工作效率很低下。這必須通過全社會各個方面的共同努力來解決問題。

第三，公開透明的藥品監管信息體系和運作機制的建立。如上所述，德國建立了完整的藥品信息系統，這個無論對于醫藥工商企業，或者藥品監管部門，甚至藥品使用和病患者都能非常方便的對有關自己所需要的藥品信息進行查閱，不但可以信息共享，提高各自工作效率，還可以提高藥品監管的透明度，有效防范藥品風險。

[1] 李水福.淺談德國藥品監管[J].中藥研究與信息，2005，(2):151.

[2] 邱澄宇.德國食品安全監管給我們的啟示[J].中國食品藥品監管，2007，(1):67.

[3] 何麗行.論中國食品安全監管法問題與對策——德國經驗借鑒[J].中國農業科技導報，2009，(5):301.

Brief Comment of Drug Supervision and Management in Germany

Liang Yi Liu Fei Zhou Wenyu
（China Pharmaceutical University, Nanjing, 210009）

Objective: Referenced with the experiences from drug supervision in Germany, to improve drug supervision in China.Method:By analyzing the system of drug supervision in Germany and its working process, to find the conspicuous features in drug supervision in Germany.Results and conclusion:Referenced with the experiences from drug supervision in Germany has significant meaning in improvement of drug supervision in China.

Germany; drug; risk; information system

R951

A

1008-455X(2012) 03-0028-04

2012-02-07

梁毅（1969－），男，副教授，碩士研究生導師，主要從事藥品質量管理與監督的研究和教學工作。

Tel：13951847458 E-mail：ly606@sohu.com