銀翹散原方改劑問題的分析及建議

楊 明， 張 婧， 宋民憲， 趙海平， 羅 云， 廖正根

(江西中醫學院現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西南昌330004)

銀翹散出自《溫病條辨》，是吳瑭論治溫病所創第一方，用金銀花、連翹為君藥，既有辛涼透邪清熱之效，又具芳香辟穢解毒之功;臣藥有二，一是辛溫的荊芥穗、豆豉，助君藥開皮毛而逐邪;桔梗宣肺利咽，甘草清熱解毒，竹葉清上焦熱，蘆根清熱生津，皆是佐、使藥［1］。功效為辛涼解表、疏散風邪、清熱解毒，主治溫病初起，邪襲肺衛證，早期就有報道用銀翹散加減治療約100多例溫病范圍內的各種疾病初期 (包括急性支氣管炎、肺炎、流感、麻疹、水痘、百日咳、腮腺炎、風疹等)，均取得了良好效果［2-4］，目前多用于風熱感冒、發熱頭痛、咳嗽口干、咽喉疼痛。

原方為煮散劑，若方藥對癥，服之得法，則吸收快、起效快。隨著中藥劑型改進工作的開展，目前國內由銀翹散為處方改劑研制的中成藥品種有26個，其中單味藥提取物代替原方中藥材品種5個，添加其它中藥品種2個，藥味比例發生變化品種2個，中西藥物合用品種6個，2010版《中國藥典》收載9個品種，與銀翹散原方相同、劑型不同的國家藥品標準收載品種14個。本研究分別就處方、功能主治、劑型設計等6個方面對銀翹散原方改劑問題進行分析、比較，對銀翹散原方究竟應使用何種劑型進行討論，同時也希望可為其它經典古方的現代化劑型改革工作提供參考。

1 處方

由表1可知，原方中使用荊芥穗為臣藥之一，而所有經原方改劑的品種均使用荊芥替代荊芥穗。荊芥是未經炒制的帶花序的全草，荊芥穗是未經炒制的花穗，兩者有效部位在化學成分上有著明顯差異，除去共有成分熊果酸、反式桂皮酸、β-谷甾醇、橙皮苷和schizonepetosides B之外，荊芥中還存在大量的三萜類成分，荊芥穗中則是含有大量的黃酮類成分［5］。荊芥各部位所含揮發油量的順序為荊芥穗＞全荊芥＞荊芥梗，研究表明荊芥全草含揮發油1.3%，荊芥穗含揮發油4.1%，揮發油中主要成分為右旋薄荷酮(42.9%)、消旋薄荷酮、左旋薄荷酮 (33.9%)及少量右旋檸檬烯［6］。正是由于荊芥、荊芥穗有效部位化學成分的差別，所含揮發油總量的不同，使二者雖然在功效作用、性味、歸經方面相同，但荊芥穗的發散之力更強［7］。

銀翹散傳統工藝中使用“鮮葦根湯煎”，蘆根作為原方中藥味，主要藥理作用為“生津止渴”、“取其利小便暢三焦之功，以助肺之宣降”，在銀翹散原方改劑品種中，只有銀翹片、銀翹合劑、銀翹袋泡劑沿用蘆根，其它品種處方中均缺失蘆根。銀翹解毒液品種以薄荷油、荊芥油替代原方中的薄荷、荊芥，見表1。

2 功能主治與劑型設計

我國非處方藥市場中，感冒藥近5年銷售規模翻了一番，在2009年，受H1N1病毒肆虐影響，感冒藥銷售年增長率達21.0%，已接近200億元，感冒藥銷售迄今還在不斷增長?；谥谐伤庂Y源庫Beta中檢索數據 (見表2)，可知銀翹解毒片、銀翹解毒丸是目前應用最為廣泛的銀翹散原方改劑后品種。

表1 銀翹散原方改劑品種的處方

原方散劑 比表面積較大，因而具有易分散、奏效快的特點。臨床上銀翹解毒片對治療風熱感冒按每服4片用量，多不見療效，而用銀翹散治療感冒1 150例，2～4 d痊愈，平均治愈率為2.7 d［8］。

銀翹解毒丸 根據中醫理論，散劑和丸劑的適應病癥不同，正如李東垣在《用藥法象》所說: “散者，散也，去急病用之，丸者緩也，不能速去病，舒緩而治也……”。丸劑進入體內后發揮作用緩慢，適于慢型、虛弱性病證，雖然具有便于服用、攜帶等優勢，但藥力和緩，難以速效，以原方效果最佳，用顆粒劑次之，水丸又次之，蜜丸效果最差［9］。因為蜜性甘緩，易延誤病情，蜜潤下，滋養補中，發揮輕宣疏散之功效，與原方針對外感病初起邪在肺衛的治療原則相悖;蜂蜜經煉制后黏性強，可增強丸塊可塑性，在制劑成型過程中起黏合劑、緩釋劑、矯味劑的作用，同時蜜量所占比例很高，一般是藥粉的0.8～0.9倍［10］，因此丸劑進入胃腸道后，崩解、溶化緩慢，可使藥物的體內釋放、吸收受阻，正是病急而藥勢緩，不利于藥效的發揮。

銀翹解毒片 (普通片或薄膜衣片)、銀翹片 (糖衣片或薄膜衣片) 與蜜丸類似，片劑同樣存在著崩解緩慢的問題，包衣片比普通片劑增加了衣膜，且片芯較堅硬，崩解受限更為嚴重，非治療急病理想劑型。

3 工藝

原方散劑杵為散， “每服六錢，鮮葦根湯煎，香氣大出，即取服，勿過煮”，此時辛香氣味尚未完全逸出，解表能力最強。

根據制劑工藝要求，2010版《中國藥典》規定銀翹解毒丸工藝為金銀花、桔梗粉碎成細粉，過篩;薄荷、荊芥提取揮發油，藥渣與其余連翹等五味加水煎煮2次，每次2 h，煎液濾過后與提取揮發油后的水溶液合并，濃縮成稠膏，加入金銀花、桔梗細粉，噴加揮發油及蜂蜜而制成蜜丸。大部分藥物經過多次長時間加熱煎煮，其辛散解表的作用必然會受到一定程度的影響，難與原方相比。其次，蜜丸中蜂蜜量大，含有大量還原糖、蛋白質等營養成分，在適宜的溫度和濕度下，微生物容易生長繁殖，加上制備技術不當易吸潮，容易導致丸劑發霉變質。通常采用合坨滅菌法進行滅菌，該方法雖然滅菌效果好［11］，但高溫條件下 (100～105℃)保溫30 min容易造成薄荷、荊芥的揮發油類有效成分損失，影響治療效果。

與蜜丸類似，片劑同樣存在著崩解緩慢的問題，并且制備工藝涉及長時間提取加熱過程，導致有效成分損失。

銀翹解毒膠囊處方及提取工藝與片劑相同。由于包裹在膠囊殼內，同樣存在藥物釋放緩慢的問題。銀翹解毒軟膠囊雖然在制備工藝上對金銀花進行醇提、合并藥液進行濃縮，然而其崩解時限標準比硬膠囊延長了一倍。

由上述可知，將原方散劑改為丸劑、片劑、膠囊劑，不僅使藥物釋放速度受限，藥勢由急變緩，并且由于制備過程中的長時間加熱，使有效成分損失，對于風熱感冒，很難達到原方的治療效果。

4 用法用量

由表2可以看出，銀翹解毒片、丸、 (軟)膠囊、銀翹顆粒、銀翹合劑與原方相比，每次用量明顯降低，如果以每日3次服用計算，相差的倍數更大。以銀翹解毒片為例，每次服用生藥量不足原方生藥量的25%，若每日服用3次，每日服用生藥量僅為銀翹散的23.9%。目前銀翹散中有效成分尚未明確，但生藥量用量越少，有效成分含有量也越低，因此由于銀翹解毒片、丸一次服用劑量小，很難達到有效濃度，并且日服用次數比原方少1～2次，難以維持治療窗的血藥濃度，容易引發不良反應。銀翹解毒顆粒雖然保持了湯劑、散劑用藥作用迅速、吸收快的特點［1］，但仍存在服用劑量不足的問題。

表2 銀翹散與原處方改劑后品種的服用量比較

5 患者順應性

銀翹解毒丸每丸質量9 g，服用時需自行捏成小丸，用水送服，患者順應性差，并且說明書中未標明具體用法，因為藥丸的形狀或形狀容易造成服食方法不當的咽喉堵塞窒息等不合理危險，尤其針對兒童、老人及吞咽有困難的患者，2007年成都市就發生過我國首例因大蜜丸服食不當造成患者窒息死亡的案例。

6 臨床療效

經大量文獻檢索發現銀翹片、銀翹顆粒、銀翹解毒顆粒、銀翹解毒膠囊、銀翹解毒軟膠囊、銀翹解毒合劑、銀翹解毒液共7個中成藥沒有臨床報道。

在上述品種中，銀翹合劑、銀翹袋泡劑2個品種吸收較快，符合“去急病用之”的宗旨。目前國內具有藥品批準文號的生產廠家分別為9個、2個。研究表明對原方劑量進行折合后，銀翹合劑對于咳嗽、口干、發熱等感冒癥狀具有優良療效［12］。銀翹袋泡劑具有原煮散劑的特色，藥物成分溶于水后易被人體吸收而迅速發揮藥效，又不使用其他輔料，相同質量下單位袋泡劑含有藥物量比丸劑、片劑多，提高了藥物劑量，同時解決了攜帶、服用不便的問題。臨床應用治療風熱表證30例，結果表明總有效率達96.6%，對臨床主要癥狀有較高緩解率，解除發熱、頭痛癥狀速度快［13］，雙黃連粉針靜脈點滴合銀翹袋泡劑治療外感高熱癥86例，臨床觀察治療組總有效率為95.34%［14］，是較為理想的新劑型，臨床推廣前景廣闊。

銀翹解毒片口服治療急性上呼吸道感染患者96例［15］，并有報道口服銀翹解毒片致過敏性休克1例［16］。銀翹解毒丸臨床應用對濕熱型胃炎有較好的療效，共治濕熱型胃炎43 例［17］、痤瘡162 例［18］，過敏性反應 1 例［19］。銀翹解毒片、銀翹解毒丸所致過敏發應機理未有文獻報道，推測為患者本身的過敏體質造成。

7 建議和討論

現代生物藥劑學研究表明，藥物的劑型作為一種給藥方式，與藥物療效的高低有著密切關系，劑型不當就不能達到理想的治療效果。銀翹散作為治療溫病的代表性組方，臨床應用廣泛，尋找一個理想的劑型為其服務，意義重大。結合上述內容，現就銀翹散劑型改進工作提出幾點建議:

7.1 對于藥味缺失或選用提取物代替原藥材的品種，應開展相關藥理學研究，在功效、主治方面提出針對自身處方特點提出正確的描述。

7.2 銀翹解毒丸、銀翹片藥勢緩，可用于外感風熱輕癥、急性咽炎等。

7.3 銀翹解毒丸可適當改進，以原方意圖為指導，對癥治療，制成速效丸劑，發揮速釋作用。

7.4 劑型的分析比較表明，該方應以散劑、合劑、袋泡劑為佳，在提高藥物釋放、促進人體吸收的同時提高患者的順應性。

7.5 針對銀翹散散劑原方，可通過大量文獻資料，對銀翹散原方進行溯源，在方源辨識的基礎上，分別從方劑組成、服用方法及防治學說源頭入手，揭示銀翹散“理-法-方-藥”、“質-工-劑-效”的科學內涵。對銀翹散的方源辨識及分析，一方面有利于銀翹散原方的開發應用，另一方面對于銀翹散原方的品種改劑具有指導意義。

7.6 合劑應考慮矯味問題，注重保持藥物原有氣味。在對各藥味提取加工的過程中，對含揮發油的量及質量進行檢測，通過長期、加速穩定性試驗，對合劑的穩定性進行考察，解決合劑在貯存過程中質量下降的問題。

7.7 袋泡劑含藥量大，使用方便，結合了散劑及湯劑的特點，應積極研制、加以推廣，利用符合“溫病初起”特點的動物模型對該劑型的等量性、等效性展開相關研究，對袋泡劑的生物學效應進行評價。

7.8 應用超聲粉碎、超低溫粉碎等現代超細微加工技術，提高原生藥材粉碎程度，使顆粒中心粒徑達到5～10 μm以下，使大部分藥材的細胞破壁率高于95%，口服后可不經細胞壁 (膜)擴散過程，而直接釋放、溶解在胃腸道中，迅速發揮藥效。超低溫粉碎技術使藥材在粉碎過程中不產生局部過熱現象，可最大程度地保留原生藥材中的有效生物活性物質，提高藥效［11］。

7.9 藥物提取技術現代化。中藥材有效成分的提取、分離、純化是中藥制劑現代化的關鍵所在，為中藥制劑提供物質基礎，決定成本的高低、制劑的種類、安全性及有效性。部分傳統固體劑型體積過大，服用劑量過高，應降低原藥材中有害成分可能帶來的毒副作用，減少原藥材中無效成分的量，減少給藥量或者增加藥品規格，故應采用現代化提取分離技術，對藥材進行有效成分的分離或濃縮，盡可能獲取有效成分，減少服用劑量并增強療效。

［1］許濟群，王綿之.方劑學［M］.上海:上?？茖W技術出版社，1983.

［2］楊 春.銀翹散對溫熱病初期效驗介紹［J］.福州中醫藥，1964(5):16-17.

［3］呂明惠.加味銀翹散治療急性上呼吸道感染62例觀察［J］.蚌埠醫學院學報，2002，6(5):435-436.

［4］陸樹柏.銀翹散加減治療風疹［J］.云南中醫中藥雜志，1996，17(2):36.

［5］胡 峻.荊 芥(穗)有效部位化學成分及其質量標準研究［D］.北京:北京中醫藥大學，2005.

［6］中國醫學科學院藥用植物開發研究所.中藥志(第四冊)［M］.北京:人民衛生出版社，1985.

［7］劉鐘策，王恩普.對中藥荊芥傳統炮制應用的探討［J］.中西醫結合實用臨床急救，1997，4(12):575-576.

［8］彭玉林，陳典周，李 青，等.銀翹散治療普通感冒1150例［J］.廣東中醫，1962(5):25.

［9］郭治安.“銀翹散”不宜用蜜丸劑型［J］.吉林中醫藥，1995，15(4):47.

［10］王 地，張瑞新.全自動制丸機制備丸劑工藝探討［J］.基層中藥雜志，1997，11(3):20-21.

［11］張兆旺，范碧亭.中藥藥劑學［M］.北京:中國中醫藥出版社，2002.

［12］任應秋.介紹中藥復方新劑型［J］.江西中醫藥，1955(8):31-36.

［13］劉廣南.銀翹散濃縮袋泡劑的制備與臨床應用［J］.中藥材，2002，25(12):918-919.

［14］劉 薇.雙黃連粉針合銀翹袋泡劑治療小兒外感高熱癥86例臨床觀察［J］.貴陽中醫學院學報，1997，19(3):15-17.

［15］李洪健，江海身，劉于紅.柴桂解表沖劑與銀翹解毒片臨床應用之比較［J］.北京中醫藥大學學報，2000，12(S1):64-65.

［16］區鶴齡.口服銀翹解毒片致過敏性休克1例［J］.江西中醫藥，1990，21(2):42.

［17］陳耕華.銀翹解毒丸治療急、慢性濕熱型胃炎［J］.新中醫，1979，6(4):32-33.

［18］李光亞.銀翹解毒丸治療痤瘡162例［J］.中國民間療法，2004，12(5):43-44.

［19］刁云華，劉秀麗.服銀翹解毒丸致過敏性反應1例［J］.中國中藥雜志，2003，28(4):384.