膽道損傷后再狹窄的治療及其進展

張正川

膽道外科手術治療失誤造成的損害及其預后有時難以估測，即便是有著較豐富腹部外科經驗的醫師，在親自遇見高位或肝門部膽管損傷時，也會不知何故而為，更不知如何處理為好。從外科事業的發展中也不難看出膽道并發癥始終是腹部外科的一大難題。本文主要就膽道損傷后狹窄的治療及其進展作一簡要綜述。

1 膽道損傷后狹窄的主要治療

之前臨床上對膽管損傷后狹窄的預防和治療的常見方法主要有:對膽道損傷的早期手術修補吻合、對疤痕狹窄處整形后膽腸吻合、用T型管支撐或用普通支架等。但術后的再狹窄給患者帶來反復的痛苦和高昂的治療費用。

1.1 膽道損傷的早期手術修補吻合 膽管損傷的修復方式主要為損傷處的縫合修補、膽管壁缺損小的對端吻合及缺損大的膽腸吻合術。此外，近些年來又有利用附近組織瓣的替代修復術，如膽囊頸管瓣、帶血管蒂的胃壁瓣、空腸壁瓣及臍靜脈等的修補，鑒于它能保留奧狄擴約肌的功能而受到青睞，并已取得近期的良好效果，但運用的指征尚未統一，也缺乏長時間的隨訪。

1.2 對疤痕狹窄處整形后膽腸吻合 損傷性膽管狹窄的外科處理遠比結石性狹窄困難，術后再狹窄率高。膽管空腸黏膜對黏膜無創細線間斷一層吻合［1］，并放置T管支撐6～9個月以上。范圍小、瘢痕少的環狀狹窄，可行狹窄切開整形后T管支撐引流術，支撐管應保留半年以上。但損傷性膽管狹窄大多范圍大、瘢痕多，單純T管支撐遠期效果不佳。高位膽管損傷后反復膽管炎，管壁增厚，肝內膽管不擴張或形成炎性膽管硬化改變，是損傷性膽管狹窄治療中最難處理的情況［2］。膽道內支撐的時間較長，目前國產的乳膠管和T型管均達不到膽道內支撐的應有要求，提高損傷性膽管狹窄的遠期療效仍是當前未能解決的難題。對于因外科治療失誤而導致的良性膽管狹窄，至今仍達不到較滿意的治愈率，臨床上常會遇見僅因膽囊切除后膽管損傷而最終導致膽汁性肝硬化，門靜脈高壓，肝功能衰竭等嚴重并發癥的患者。

1.3 普通支架治療 普通支架作為一種近年來新興的介入技術而應用于臨床。治療良性膽道梗阻已有10多年歷史。在許多醫院由于良性膽管狹窄行普通支架置入后，反復出現膽管炎、寒戰、發熱的患者。術中發現支架完全閉塞，且難于取出，而取出支架后見膽管壁已被破壞，膽道修復及重新建立極其困難。由于正常膽道Oddi括約肌的機械作用，以及肝臟每天分泌的800～1000 ml膽汁的沖刷作用，正常人的膽道系統基本處于無菌狀態［3］。膽腸吻合術后的患者，或膽管下端置入支架失去括約肌的保護，細菌易于返流入膽道而引起感染，使支架內膽石形成。有人在電鏡下觀察發現，引起支架阻塞的膽石樣物質是由細菌、游離膽色素、蛋白質和無定型物質組成，形態類似膽色素結石［4］。網眼金屬支架阻塞早期可由于支架置入膽管內膨脹后的彈性力量，致使正常膽管上皮壓迫壞死，上皮與上皮下基質水腫，使膽管內細菌感染。黏膜破碎以及膽汁淤積因素使膽石形成支架腔阻塞。術中可以見到膽管內皮破壞，肉芽生成，金屬網絲嵌入膽管壁內，使支架不能移動，術中只能剪斷金屬網后將金屬絲逐一拔出。有文獻報道，普通支架置入良性膽道后兩周，即可被表面的膽道細胞所覆蓋，成為一種接近生理結構支架。所以良性膽道疾病不適合置入普通支架。

圖1

1.4 肝門膽管十二指腸端端大口吻合、十二指腸球部與十二指腸三段端側同步吻合術 針對良性高位膽管狹窄，彭其芳等［5］設計了一種新的手術方式:肝門膽管十二指腸端端大口吻合、十二指腸球部與十二指腸三段端側同步吻合術。手術如圖1所示。此法符合生理，恢復胃腸道的連續性，采用的是十二指腸球部與十二指腸三段吻合，不易發生吻合口潰瘍，且無膽管空腸Roux-Y的空腸盲袢。同時，采用同步吻合保證了十二指腸球部與三段吻合口沒有張力，同時也減少了返流性膽管炎發生的機會，不失為治療良性高位膽管狹窄，可供選擇的、療效較好的手術方法之一。尤其適用于膽管巨大缺損和遠端膽管包括Oddi括約肌毀損，無法采用生物瓣膽管修復的患者。但遠期療效仍不確定。

以上治療方法，對膽道損傷后狹窄的遠期療效均不理想，所以現國內外均在尋求一種能治療和預防良性膽管狹窄的有效方法。

2 放射性元素預防良性管道再狹窄的研究

過去多年基礎、臨床研究所積累的關于放射性元素對良性管道狹窄研究信息因以下幾個原因值得注意。

2.1 Teirstein［6］等用192Ir支架治療血管狹窄取得有效進展以來，對放射性支架的研究是目前國內外研究的熱點。一些研究證實輻射所致DNA鏈斷裂可導致p53蛋白積聚，使細胞發生周期阻滯，細胞分裂受抑制或停止，這樣可提供充分的時間促使受損的DNA得以修復，并以凋亡的方式除掉DNA受損嚴重的細胞。而PCNA與細胞周期相關，在DNA復制和核苷酸切除修復過程中發揮重要作用，與細胞增殖有關［7］。電離輻射后p53基因可通過干擾PCNA和DNA載體結合而影響其功能［8］。電離輻射可激活p53基因，使其功能增強，PCNA功能降低，從而促進平滑肌細胞凋亡，抑制平滑肌細胞增殖。

2.2 膽管損傷后創面的傷口收縮是組織修復正常的和必需的過程。但組織增生和收縮過度可導致瘢痕攣縮引起膽管狹窄。近年來逐漸認識到肌成纖維細胞(MFB)與瘢痕攣縮關系密切［9］。MFB是一種在超微結構上兼成纖維細胞和平滑肌細胞兩者特征的非典型的成纖維細胞。其結構上的特征性表現為細胞內富含微絲，微絲主要由SMA構成［10］。MFB的收縮只與SMA的含量有關，SMA為MFB的重要標志。肌動蛋白、肌球蛋白及Ca2+形成一個細胞內的收縮系統，當外界刺激因素存在時，收縮系統就會發生強烈而持久的收縮［11］，從而使整個創面組織增生、瘢痕攣縮。膽管內放射引起MFB凋亡，MFB凋亡增加導致SMA表達下降，減輕膽道愈合過程中的瘢痕攣縮并造成管腔狹窄。

2.3 許多實驗表明，電離輻射可以引起機體多種組織細胞凋亡，32P能夠誘發體外培養的平滑肌細胞凋亡［12］。電離輻射不僅能夠抑制平滑肌細胞的分裂增殖，而且能夠誘導平滑肌細胞的凋亡。其在預防膽管再狹窄的過程中，誘導膽管平滑肌細胞凋亡可能是重要的機理。這種凋亡的機制目前認為主要有兩種。一種傳統觀點認為放射誘導DNA雙鏈斷裂是放射誘發細胞凋亡的最重要的原因［13］。另一種觀點認為放射可誘導多種細胞一系列基因表達或使另一些基因表達下調和關閉。并通過細胞膜信號-靶系統激活，使細胞發生凋亡，信號轉導是基因水平上的調控轉錄過程，涉及許多基因的參與?，F在已知的細胞內與凋亡有關的基因可分為兩大類:存活基因和致死基因。Bcl-2是迄今研究得最深入和廣泛的凋亡調控基因之一。Bcl-2高表達能抑制多種因素誘導的細胞凋亡，提示Bcl-2可能參與凋亡的信號途徑的最后步驟的調節［14］。它是一種膜結合蛋白，主要分布于核膜、內質網膜和線粒體外膜，是肯定的細胞凋亡的負向調節基因，激活時可抑制放射等因素誘導的細胞凋亡。Fas系統與細胞凋亡存在明確關系。有研究表明，射線照射誘發小鼠神經祖細胞凋亡過程中，Fas基因表達明顯升高的小鼠細胞凋亡率也明顯升高，且是Fas基因先表達升高，而后出現明顯的細胞凋亡［15］。Fas系統調節細胞凋亡的機制及過程為:電離輻射導致DNA損傷，從而激活Fas系統表達，Fas基因啟動凋亡信號，通過神經鞘磷酯酶的活化使神經鞘磷酯分解，產生神經酰胺，從而激活一系列神經酰胺依賴性蛋白激酶，啟動細胞內磷酸化過程，最終導致DNA降解及細胞凋亡。Oshimi等［16］的研究表明，Fas系統與其單抗結合后Ca2+內流，胞質內Ca2+濃度升高可直接激活依賴Ca2+/Mg2+的內源性核酸酶，從而導致DNA裂解、染色質固縮而使細胞凋亡。體內外實驗都證實，輻射可上調細胞內Fas的表達［17］。

以上研究表明放射性支架將來有可能是治療良性膽管狹窄的有效方法。但目前仍存在以下問題:

(1)放射性支架對良性膽管狹窄的遠期療效仍無明確定論。

(2)膽管下端置入支架失去括約肌的保護，細菌易于返流入膽道而引起感染，使支架內膽石形成，置入、取出支架對膽道的損傷亦易再狹窄;理想的解決方法是研究可吸收支架。

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