外用他克莫司與鹵米松自身對照和聯合治療白癜風臨床療效分析

曹永萍，戴輝，許愛娥

（1.浙江中醫藥大學，杭州310053；2.浙江中醫藥大學附屬杭州市第三人民醫院，杭州310009）

白癜風是一種病因不明的色素障礙性疾病，表現為色素減退、色素脫失，發病率在0.38%～0.5%之間，對患者美觀和心理造成很大影響[1]。目前，白癜風的外用制劑有糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑及中藥制劑等。我們對糖皮質激素和鈣調神經磷酸酶抑制劑外用制劑治療白癜風療效進行了自身對照研究。

1 病例和方法

1.1 病例 入選標準：臨床診斷為白癜風，根據全國色素病學組指定的標準分型、分期。年齡<60歲，男女不限。皮損面積<體表面積10%，不伴有其他系統性疾病，近2個月未接受過藥物治療。入選病例均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 35例患者，男16例，女19例，年齡3～56歲，病程1個月～20年。局限性10例，散在性17例，節段型7例，肢端型1例。進展期21例，穩定期14例，有家族史5例。他克莫司皮損靶面積（0.75～78）cm2，鹵米松皮損靶面積（0.25～27）cm2。

8例患者采用他克莫司與鹵米松聯合治療，其中男3例，女5例，年齡13～40歲，病程3個月～20年，均無家族史，皮損面積3～25 cm2。局限性6例，節段型2例；穩定期4例，進展期4例；面頸部7例，軀干1例。

1.3 方法 采用隨機開放性自身對照臨床試驗，35例選擇對稱或者相近部位皮損，一處靶皮損0.1%他克莫司軟膏（Fujisawa Healthcare，Inc.）2 次 /d 外用，另一處給予鹵米松（香港澳美制藥廠）外用1次/d，鹵米松采用2周停1周的間歇療法。另外選擇8例給予他克莫司與鹵米松聯合治療，他克莫司2次/d，鹵米松1次/d，鹵米松采用2周停1周的間歇療法。治療前后測量皮損面積并拍照，用于療效對照。根據患者復診時間記錄皮損情況。皮損面積以最大直徑×最小直徑計算（單位為cm2）。在共聚焦激光掃描顯微鏡下觀察靶皮損改變。

1.4 判定標準 治療前后對靶皮損進行拍照。根據文獻[2]進行療效判定，痊愈：白斑全部消退，恢復正常膚色；顯效：白斑部分消退或縮小，復色面積≥50%皮損面積；好轉：復色面積為10%～49%；無效：白斑無色素再生或范圍擴大（復色面積<10%皮損面積）。有效率=（痊愈+顯效+好轉例數）/總例數×100%。顯效率=（痊愈+顯效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS16.0統計學軟件，用Chi-Square檢驗等方法進行相關統計學分析。

2 結果

2.1 臨床療效 采用隨機開放性自身對照，他克莫司組痊愈率11.42%，顯效率40%，有效率為60%；鹵米松組痊愈率17.14%，顯效率為45.71%，有效率為65.71%，有效率差異無統計學意義，見圖1、表1。聯合治療組有效率62.5%，顯效率37.5%，未見痊愈者。聯合治療與兩種藥物單用治療有效率差異均無統計學意義。

表1 各組例數與有效率 例

2.2 起效時間 自身對照組多數患者認為兩種藥物起效時間相近，起效時間在2～8周，2例鹵米松組起效早于他克莫司組。聯合治療組起效時間也在2～8周。

2.3 療效與病程的關系 35例患者中，病程≤12個月者有18例，他克莫司組痊愈率為16.67%（3/18），顯效率為 55.56%（10/18）；鹵米松組痊愈率為 22.22%（4/18），顯效率為 50%（9/18）；他克莫司組與鹵米松組有效率相同均為72.22%。病程>12個月者有17例，他克莫司組痊愈率為5.8%，顯效率為23.52%，有效率為47.06%；鹵米松組痊愈率為11.76%，顯效率為41.18%，有效率為58.82%。兩種藥物的痊愈率、顯效率、有效率在病程≤12個月均高于病程>12個月患者。他克莫司與鹵米松治療病程≤12個月的療效差異無統計學意義，治療病程>12個月的有效率差異也無統計學意義。兩藥聯合組病程≤12個月者3例，其中 1例有效，2例無效；病程>12個月者有5例，3例顯效，1例有效，1例無效。

2.4 療效與分期的關系 35例患者，進展期21例，他克莫司組與鹵米松組痊愈率、顯效率及有效率均相同，分別為14.29%、57.14%和76.16%。穩定期14例，他克莫司組痊愈率為7.14%，顯效率14.29%，有效率為35.71%；鹵米松組痊愈率為21.43%，顯效率為28.57%，有效率為50%。他克莫司與鹵米松治療進展期和穩定期白癜風有效率差異均無統計學意義。兩藥聯合治療組中，進展期4例均取得50%以上的復色；穩定期4例中1例有效，3例無效。

2.5 皮損面積變化量 治療有效的患者中，完成2個月、4個月回訪的10例，他克莫司組皮損平均變化量（2次回訪面積差值）分別為4.015cm2和2.975 cm2，鹵米松組為3.327 cm2和1.362 cm2。完成6個月回訪的3例在2個月、4個月及6個月時變化量平均值為他克莫司 1.78 cm2、0.4 cm2和 0.04 cm2，鹵米松組為 1.1 cm2、0.89 cm2及 0.07 cm2。

2.6 共聚焦激光掃描顯微鏡（confocal laser scanning microscope,CLSM）下 白癜風皮損在肉眼下觀察為色素脫失斑，在CLSM下可見，色素環部分或者完全缺失，色素含量明顯降低。我們選擇部分病例，在CLSM下觀察靶皮損復色情況。在肉眼觀察的他克莫司和鹵米松治療有效病例中，通過CLSM可見：皮損處基底層數量不一的高折光度樹突狀細胞，分布于毛囊或毛囊之間，見圖2；治療無效的病例在CLSM可見：基底層色素完全缺失，未見高折光度樹突狀細胞生成，見圖3。

2.7 不良反應 他克莫司處2例出現痤瘡，2例輕微的燒灼感，鹵米松處未見不良反應。兩者聯合用藥未見不良反應。

2.8 復色模式 在43例患者中，復色模式多為邊緣型復色，他克莫司處20例，鹵米松處為22例，有1例在他克莫司和鹵米松對照皮損處均出現混合型復色。聯合治療均為邊緣型復色。

3 討論

白癜風是一種原發性的局限性或泛發性皮膚色素脫失性疾病，發病機制不明。0.05%鹵米松乳膏屬于強效糖皮質激素外用藥，可抑制引起黑素細胞破壞的免疫反應，使黑素恢復。外用他克莫司（FK506）進入細胞后，先與其受體蛋白FKBP結合為FK506-FKBP復合物，后者與鈣調神經磷酸酶高親和性結合并抑制其活性，從而抑制其誘導的活性T淋巴細胞核因子（NF-AT）去磷酸化，從而抑制各種T細胞炎癥因子的表達，這是他克莫司治療白癜風的免疫學機制[3]。

在這項研究中，35例患者通過隨機自身對照試驗結果顯示局部外用他克莫司軟膏與鹵米松軟膏治療白癜風的療效相當（P=0.907）。這個結果與之前的研究是一致的：Lepe等[4]通過隨機雙盲試驗對照0.1%他克莫司與0.05%氯倍他索治療兒童白癜風的療效，認為他克莫司治療白癜風與氯倍他索同樣有效。Choi等[5]的研究顯示免疫抑制劑與局部外用糖皮質激素療效相當。而兩藥聯合并沒有提高顯著有效率。還需要大樣本隨機雙盲對照試驗進一步證實。

兩藥物治療病程≤12個月患者療效相當（P=0.892），治療病程>12個月患者，鹵米松有效率高于他克莫司，但是差異無統計學意義（P=0.747）。兩藥聯合治療病程>12個月者療效好于病程≤12個月者，聯合治療對于病程較長者療效好。早期白癜風（≤6個月）皮損表皮中含有少量破壞的黑素細胞，病程較長（≥1年）皮損表皮中黑素細胞和黑素顆粒幾乎完全缺失。Choi等[5]認為黑素細胞缺失是進行性的，早期治療可以盡可能恢復破壞的黑素細胞。在此次試驗中，他克莫司與鹵米松治療病程≤12個月患者療效均優于治療病程>12個月患者。

兩藥物治療進展期白癜風療效是相同的，對于穩定期白癜風，鹵米松療效優于他克莫司，但差異并無統計學意義（P=0.741）。聯合治療對進展期的白癜風皮損有較好的療效，在Choi等[5]的研究中他克莫司起效時間短于激素起效時間。在我們的研究中，兩藥物起效時間相近。Lan[6]在其研究中認為，體外實驗中他克莫司處理過的角質形成細胞上清液可以明顯提高體外培養的黑素細胞的增殖，還可以明顯增加干細胞因子濃縮物和金屬蛋白酶-9的活性?？赡苁撬四酒鹦Э斓脑?。但在我們的研究中，有2例鹵米松起效早于他克莫司，在以后的研究中還需要進一步觀察。

兩種藥物治療的皮損面積變化量均呈下降趨勢。對于治療白癜風皮損的初期，皮損縮小明顯，皮損面積變化量大，繼續治療有效，但是皮損面積變化量減小，復色區域穩定。這與Lubaki等[7]在其研究提出他克莫司治療白癜風復色三個時期是一致的，這三個時期分別為：觸發復色期、快速復色期和復色穩定期，復色在前4個月觸發，快速復色期為1個月，復色穩定期是一個復色持久時期。

白癜風皮損在CLSM下可見，色素環部分或者完全缺失，色素含量明顯降低。我們在研究中發現，藥物治療有效的皮損基底層可見高折光度的樹突狀細胞，而無效的皮損基底層未見高折光度樹突狀細胞。Ardigo等[8]在CLSM下研究發現，在經過窄波中波紫外線治療的白癜風皮損處基底層，可以看到大的、明亮的雙極或多極的細胞，經證實為黑素細胞。因此，本研究中所見的樹突狀細胞為黑素細胞。他克莫司處有2例出現丘疹性毛囊炎，2例輕微的燒灼感，均不影響繼續治療。局部長期應用激素可出現局部毛囊性丘疹、皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應。本研究中鹵米松采用間歇療法，減少使用頻率，1次/d，用2周停1周，患者機體耐受性較好，未見不良反應。

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