臨床胃腸道間質瘤的治療新進展解讀

劉立成(綜述)，徐文通(審校)

(解放軍總醫院普通外科，北京 100853)

臨床胃腸道間質瘤的治療新進展解讀

劉立成△(綜述)，徐文通※(審校)

(解放軍總醫院普通外科，北京 100853)

胃腸道間質瘤(GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。免疫組織化學、基因診斷對GIST確診尤為重要。胃腸道間質瘤仍以外科手術和應用甲酸伊馬替尼治療為主，其療效日益受到廣大臨床醫師的重視，然而臨床中仍存在一些問題，比如手術方式的選擇和臨床耐藥患者的治療等。在此就近年來醫學界對胃腸道間質瘤臨床治療的進展予以綜述。

胃腸道間質瘤;外科治療;輔助治療;新輔助治療

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一類特殊的，通常DOG-1、CD117免疫表達陽性的胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。世界年發病率為11～19.4/100萬，據此推算我國每年發病3萬例。組織學上由梭形細胞、上皮樣細胞、偶或多形性細胞排列成束狀或彌漫狀圖像，由突變的酪氨酸激酶受體C-kit基因［1］或血小板源性生長因子受體基因［2］驅動，少部分的病例(4%～13%)有反轉錄病毒癌基因突變［34］。

1 GIST的治療

1.1 外科傳統開腹手術 目前開腹手術是局限性GIST的主要治療手段。手術原則：應距腫瘤邊緣5 cm除處切除腫瘤，保證切緣陰性;腹腔巨大腫瘤并侵犯粘連嚴重的應行臟器聯合切除術，保證完整切除腫瘤、避免破裂、預防復發。由于GIST極少程侵潤性生長，手術原則上不行淋巴結清掃，除非有明顯的淋巴結轉移征象。

GIST患者的預后與能否完全切除腫瘤有很大關系，萬德森等［5］報道完全切除腫瘤的患者的中位生存期是66個月，術后2、3和5年生存率分別是89.4%、76.7%、70.9%。部分切除腫瘤的患者中位生存期僅為31.8個月。完整切除腫瘤的患者生存率明顯高于部分切除者。歐陽洋等［6］報道腫瘤直徑＜5 cm、＞5 cm而＜10 cm、＞10 cm的患者術后5年生存率分別是 91.26%、70.20%、45.35%，多因素COX模型分析顯示，腫瘤大小是獨立的預后因素，GIST復發或轉移的患者預后不良。腫瘤病理核分裂象(50高倍鏡視野：50 HPF)影響患者的預后。鄒俊等［7］研究表明，核分裂象 ＜5/50 HPF、6～10/50 HPF和＞10/50 HPF對GIST患者的無復發生存時間影響差異有統計學意義，隨著核分裂象的增加，復發風險增加，生存率降低。因此對于確診的GIST應盡早手術完整切除，避免術中腫瘤破裂造成種植，術中粘連嚴重的可行臟器聯合切除術，保證完整切除腫瘤(R0切除)，術后根據 2010年 GIST專家共識，進行Flecther風險評估。

2 內鏡治療

2.1 腹腔鏡治療 國內趙瀅等［8］報道用腹腔鏡治療胃 GIST 患者，平均手術時間(65.5 ±9.8)min，排氣時間(24.8 ±3.7)h，進食時間(26.8 ±3.4)h，住院時間(6.3±1.1)d，患者均平穩恢復。傳統醫學觀點認為腹腔鏡治療適用于腫瘤直徑＜2 cm的患者，但最近的美國國立綜合癌癥網絡和歐洲腫瘤學會指南認為應嚴格遵循惡性腫瘤的手術操作原則下≤5 cm的腫瘤可通過腹腔鏡手術治療［9］。腹腔鏡治療GIST的發展趨勢是：運用腹腔鏡、消化內鏡聯合治療GIST，并依據國內2009年胃腸間質瘤外科治療共識中手術原則進行治療。對于較大的無轉移未侵犯周圍組織的GIST內鏡無法完全切除者，可聯合腔鏡進行治療并且術后應用甲酸伊馬替尼400 mg/d輔助治療?？陕摵锨荤R選擇手術切除的路徑較多，腫瘤部位和大小對其限制較小。國外報道［10］用可聯合腔鏡治療7例胃GIST患者，平均手術時間(169±17)min，平均手術出血量(7±2)mL，術后患者平穩恢復，GIST多呈外生膨脹性生長，極少彌漫浸潤，因此決定了腔鏡手術符合根治GIST要求，有較好的發展前景。

2.2 消化內鏡微創治療 目前國內外學者認為起源于消化道黏膜層、黏膜下層的微小病變可進行內鏡下治療。內鏡下套扎治療GIST具有創傷較小、出血、穿孔少等特點。Sun等［11］內鏡下套扎29例起源于胃黏膜肌層的間質瘤，腫瘤平均脫落時間為4.8周，恢復順利。但對于肌層的腫瘤此方法可增加出血穿孔的風險，應用較局限。內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)可切除胃腸道局限于黏膜下層以內未穿透漿膜層的GIST，并且還可獲得完整的病理學檢查。沈小春等［12］應用EMR切除8例GIST，術后患者無感染出血穿孔等并發癥，均恢復良好。然而內鏡下黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)能切除的病灶范圍較EMR大，對于EMR不能整塊切除的病灶可以一次性完整切除。專家建議ESD治療GIST的主要適應證是：瘤體直徑＜5 cm;輔助檢查提示邊界清楚、質地均勻;無消化道外侵犯和腹腔轉移征象。對于＜5 cm、術前判斷為無惡性潛能的GIST，ESD可以一次性完整剝離，具有與外科手術相同的治療效果，充分體現微創治療的優越性［13］。Lee等［14］對11例腫瘤患者行ESD，81.8%(9/11)的患者獲得完全切除，平均手術時間60.9 min，平均出血量30 mL，術后無并發癥。國內余福兵等［15］應用ESD治療經超聲內鏡診斷的GIST 16例，均獲得完整切除，術后除腹部輕微疼痛不是外，無出血穿孔感染等并發癥，恢復良好，隨訪最長4年，無復發病例。內鏡下治療的GIST患者均須術后定期復查，一旦復發應立即行手術治療。

3 藥物學治療

3.1 對原發患者的治療 目前甲酸伊馬替尼是治療GIST患者的首選藥物。2000年一項多中心，開放性的隨機臨床Ⅱ期試驗(CSTIB2222)，GIST患者術后服用伊馬替尼400 mg/d，如疾病進展則可進入到600 mg/d組，患者中位隨訪時間9個月時，總體部分緩解率(PR)54%，疾病穩定率(SD)28%，臨床獲益率(PR+SD)82%。EORTC62005中946例不能手術或轉移性胃腸間質瘤的患者隨機分配到伊馬替尼400 mg/d或800 mg/d劑量組，低劑量組患者疾病進展是可以進入高劑量組，中位隨訪時間為2年，結果顯示兩組2年總生存率相似，分別為69%和74%，但無進展生存率差異有統計學意義，分別為50%和56%，高劑量組無進展生存時間比低劑量組顯著延長［16］，部分在標準劑量下出現疾病進展的患者仍然可以從提高劑量中獲益。法國的一項隨機對照試驗在對進展期GIST患者隨訪1年后發現，伊馬替尼中斷治療和持續治療患者的疾病進展率分別為65%和15%，揭示伊馬替尼治療此類患者應該持續進行直到疾病進展或患者不能耐受。國內學者的一項輔助治療研究的中期分析結果提示，對于中危GIST患者甲磺酸伊馬替尼輔助治療時間至少1年，而高?；颊?，應延長輔助治療時間，至少服藥2年。但是，其最佳治療時間仍需臨床進一步觀察。

3.2 對于復發和轉移患者的治療 對于復發的GIST患者，應盡早行手術治療，不能手術者應開始服用伊馬替尼或在原有的基礎上加量，直至疾病控制，限期行手術治療。對于轉移的GIST患者，伊馬替尼的有效性可達到65%～70%，起效時間為12～15周。C-kit基因外顯子11發生突變者，有效率為85%～90%，而外顯子9突變的PR卻不到50%，除血小板源性生長因子受體基因外顯子18突變外，大部分GIST對伊馬替尼都是敏感的。該藥的起始治療劑量為400～600 mg/d，至于將劑量增至800 mg/d，國內未見報道。有學者認為行轉移灶切除術能從一定程度上改善存活率，但是對感染性、阻塞性、出血性病灶的清除需嚴格掌握手術指征。對于局灶進展的患者可行手術或手術聯合伊馬替尼治療，對廣泛進展的患者治療中選擇藥物劑量、用藥時間、手術的切除原則及范圍國內外尚存在爭議。另外臨床中舒尼替尼治療GIST已經應用：Demetri等［17］Ⅲ期臨床研究中，篩選312例伊馬替尼治療后進展或無法耐受格列衛毒性的患者入組，隨機分入舒尼替尼組和安慰劑組，舒尼替尼劑量50 mg/d，4/2方案給藥。結果舒尼替尼組的腫瘤中位進展時間較安慰劑組顯著延長達3倍以上(27.3周vs 6.4周)，中位無進展生存時間在舒尼替尼組為24.1周，而安慰劑組僅為6周。

3.3 新輔助治療 新輔助治療的主要臨床意義為：減小腫瘤體積，降低臨床分期;縮小手術范圍，避免不必要的聯合臟器切除，降低手術風險，同時增加根治性切除機會;對于特殊部位的腫瘤，可保護重要臟器的功能;對于瘤體巨大、術中破裂出血風險較大的患者，減少醫源性播散的可能;殺滅手術區域以外的亞臨床轉移灶。治療前應常規行增強CT/MRI掃描，作為療效評價依據。治療期間應定期(每個月)評估治療效果，療效評價推薦使用Choi標準［18］。18FDG-PET/CT 掃描是評估GIST 療效最佳方法［19］。近年RTOG0132/ACRIN6665研究結果顯示，32例原發和22例復發GIST患者術前應用伊馬替尼600 mg/d持續治療8～12周，77%的患者手術達到完整切除;所有GIST患者術后2年無復發生存率和2年生存率分別為83%、77%和93%、91%［20］。

2009年，國內專家建議原發性GIST新輔助治療適應證：①估計難以獲得陰性切緣。②估計需要聯合多臟器切除。③估計術后會嚴重影響相關臟器功能(如需行人工肛門手術)。對于新輔助治療時間：伊馬替尼治療直至腫瘤出現最大反應，至少連續2次增強CT/MRI掃描提示腫瘤體積或密度不再改變，即達到最大療效時可考慮手術治療，一般為6～12個月［21］。由于舒尼替尼初始劑量 37.5 mg/d，同時缺乏詢證醫學證據，其術前輔助治療結合基因檢測進行，未見報道。

3.4 動脈栓塞化療和射頻 動脈栓塞可以阻斷腫瘤的血供，抑制腫瘤的生長，并能減少出血;射頻消融可直接導致腫瘤細胞溶解壞死。Jones等［22］報道13例GIST肝轉移病灶射頻治療，有效率為92.3%(12/13)。雖然經肝動脈栓塞化療和射頻對于治療轉移復發/不可切除GIST的療效仍存爭議，但對于服用伊馬替尼治療期間局灶性進展的病灶，動脈栓塞化療和射頻治療安全、創傷小等特點開辟了治療GIST的新領域，值得臨床研究和應用。

4 預后

杜春燕等［23］對103例GIST進行生存分析發現，腫瘤大小、核分裂相數目、手術是否為根治以及腫瘤原發部位等均是影響預后的關鍵因素，另有Miettinen等［24］提出把腫瘤原發部位、腫瘤大小、核分裂相數目作為與GIST患者預后相關的參數。一項GIST患者的大型研究中發現［25］，kit基因第11外顯子點突變的腫瘤比缺失突變的腫瘤生物學行為要好，kit基因第9外顯子突變更傾向于發生在小腸，預后差。另外，由血小板源性生長因子受體基因第18外顯子突變引起的GIST大多發生在胃部，這類患者常具有低度惡性潛能［26］。Flecther分級和Miettinen分級的聯合應用，為腫瘤預后提供有力的指標。

細胞增殖標志物的影響。核增殖相關抗原(antigen Ki-67)是一個大分子蛋白，細胞增殖必須有Ki-67的參與，Ki-67標記指數是目前研究最多的一個指標。Liang等［27］報道 Ki-67標記指數≥5%的 GIST患者總的生存率顯著低于Ki-67指數＜5%的患者，認為 Ki-67指數是一個較好的預測低、中度危險GIST復發或轉移的補充指標。

細胞凋亡基因的影響。B細胞淋巴瘤/白血病2基因(B-cell leukemia/lymphoma 2，Bcl-2)是一個凋亡調控基因，通過廣泛抑制各種激酶誘導細胞凋亡，延長細胞活力而發揮生物學作用。Noguchi等［28］報道Bcl-2可預測腫的惡性行為，9例惡性GIST患者的Bcl-2均過多表達。Meara等［29］報道Bcl-2對被細針抽吸診斷的GIST患者的預后無影響。因此Bcl-2對GIST患者預后是否相關還有待進一步研究。腫瘤相關抑癌基因的影響。p53是細胞生長周期中負調節因子，與細胞周調控、修復、細胞分化、細胞凋亡等重要生物學功能關。Hata等［30］報道GIST中p53表達陽性者，均死于GIST復發，提示GIST表達p53時復發風險高。但也有研究認為其表達與GIST預后無關。Fassunke等［31］報道酪氨酸激酶 3、集落刺激因子、血小板生長因子受體β、干細胞生長因子受體、表皮生長因子受體、血管生長因子受體和受體酪氨酸激酶亞家族基因與GIST患者預后有關。

5 展望

對所有GIST患者進行長期隨訪是必要的，因為GIST的生物學行為難以預測，而且即使完整切除后，仍有很高的復發率。由于大多數患者在最初3～5年內復發，所以美國國立綜合癌癥網絡指南推薦在最初3～5年內每3～6個月進行1次腹部及盆腔的增強CT掃描，然后每年檢查1次。GIST外科治療，尤其對復發轉移的患者治療，尚無統一的標準;伊馬替尼耐藥問題，是否應從分子水平規范GIST治療等，更值得臨床進一步研究。

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Interpretation of Recent Progress of Gastrointestinal Stromal Tumors Therapy

LIU Li-cheng，XU Wen-tong.(Department of General Surgery，General Hospital of PLA，Beijing100853，China)

Gastrointestinal stromal tumors(GISTs)are mesenchymal tumors which are often seen in the wall of the gastrointestinal tract.Immunohistochemical and gene diagnosis are especially important for diagnosis of GIST.Surgery and adjuvant treatment(Imatinib)are the main treatment methods for GISTs，which have brought more benefit to the patients，and caused doctors'attention，however there are still some problems in clinic，such as the choice of the ways of operation and the treatment of patients with imatinib resistance.Here is to make a review on the recent progress in GIST clinical treatment in the medicine field in recent years.

Gastrointestinal stromal tumors;Surgical therapy;Adjuvant therapy;Neoadjuvant therapy

R735

A

1006-2084(2012)13-2007-04

全軍十一五課題基金(06MA267)

2011-11-16

2012-09-11 編輯：潘雪