高血壓血管重構的中西醫研究進展

翁小光(綜述)，趙華云，王文會(審校)

(廣州中醫藥大學附屬佛山中醫院心血管內科，廣東佛山 528000)

高血壓血管重構的中西醫研究進展

翁小光△※(綜述)，趙華云，王文會(審校)

(廣州中醫藥大學附屬佛山中醫院心血管內科，廣東佛山 528000)

血管重構是近年來高血壓病的研究熱點之一，在此通過闡述異常血流動力學、血管活性物質、細胞凋亡、細胞外基質等因子參與高血壓血管重構的機制以及中西醫藥物在血管重構中的治療作用，綜述目前高血壓血管重構的中西醫研究進展，為中西醫結合治療高血壓血管重構提供思路。

高血壓病;血管重構;藥物干預

血管重構是血管對各種外部刺激復雜的動態變化過程，包括信號的感受、調節因子的合成、釋放，從而引起細胞的增殖、凋亡以及基質成分合成，最后產結構變化。越來越多的研究證實高血壓及其并發癥與血管重構密切相關，高血壓血管重構及藥物干預研究是該領域的熱點問題，對高血壓防治有重要的意義。在此就高血壓血管重構的特點、機制及藥物逆轉效應進行綜述。

1 高血壓血管重構的發生機制

1.1 高血壓血管重構的概念 高血壓可引起血管結構和功能的改變，即高血壓血管重構(vascular remodeling in hypertension)，主要包括血管壁增厚、血管壁腔比增高和小動脈的稀少，隨之產生血管功能異常。

1.2 高血壓血管重構的病理變化 由于主動脈平滑肌細胞(smooth muscle cells，SMC)對不同生長刺激的反應可表現出不同的生長方式，且不同動脈類型對高血壓所致的重構反應不同：一般來說，大動脈、彈性動脈對血壓本身比較敏感，其重構均以SMC肥大為主，而外周阻力動脈則對自主神經活動及體液因素比較敏感，其發生重構以SMC增生為主［1］。另外，血管壁細胞外基質(vascular extracellular matrix，ECM)組成成分的變化也是高血壓血管重構的重要內容。

1.3 高血壓血管重構的形成機制

1.3.1 血流動力學因素

1.3.1.1 血管壁張力 有學者［2］發現血壓產生的機械力可誘導c-fos和c-myc原癌基因的表達，不僅促進細胞進入G1期，還促進血管收縮因子及基質調節因子生成，共同使基質產生增多，促進血管重構。另外，血管壁張力變化也可通過影響細胞外基質和血管壁細胞的積聚來參與血管重構過程。

1.3.1.2 血管壁剪切應力 血管壁剪切力可通過內皮細胞促進血管重構，如可以誘發局部多種因子釋放，使內皮細胞膜運動增加，促成依前列醇合成，影響內皮細胞基因表達和細胞凋亡。尚有研究認為，內膜增厚與壁剪切變應力水平呈負相關，與壁剪切變應力的活動呈正相關［3］。

1.3.2 血管活性物質及生長因子

1.3.2.1 血管緊張素Ⅱ 血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可以激活核因子κB，促進血管細胞黏附分子的表達和白細胞介素6、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子的生成釋放，該炎癥過程參與血管的重構［4］。在人類動脈的平滑肌細胞上，AngⅡ增加轉化生長因子β(transforming growth factor，TGF-β)的分泌，且其刺激膠原合成的能力可被阻斷TGF-β而被抑制［5］。

1.3.2.2 內皮素 內皮素1強大的促有絲分裂作用是通過刺激內皮素A受體起作用的［6］，內皮素1還能激活細胞中眾多與增殖作用相關的原癌基因的表達，使血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)由G0期進入G1期，而且能誘導只有在細胞分裂周期的G1期才表達的原癌基因C-myb的表達［7］。

1.3.2.3 TGF-β 研究表明，來自特發性高血壓大鼠的VSMC主要表達具有生長促進作用的TGF-β受體Ⅱ，而來自正常血壓的京都種大鼠(WKY)的VSMC主要表達具有生長抑制作用的TGF-β受體Ⅰ［8］，TGF-β對血管平滑肌細胞的增生效應還可通過升高平滑肌細胞的凝血酶受體的表達而實現。

1.3.2.4 一氧化氮 由于高血壓患者存在內皮依賴性的血管舒張功能障礙，使一氧化氮合成下降，另外一些促進血管平滑肌增殖的因子(如內皮素、AngⅡ)相對增多，當這些血管活性物質之間分泌失衡后，可引起縮血管、促有絲分裂、促血管平滑肌細胞增殖的發生［9］。

1.3.2.5 白細胞介素1和血小板源性生長因子高血壓狀態下，白細胞介素1對VSMC的促增殖作用可能是由于誘導VSMC血小板源性生長因子自分泌所介導的，血小板源性生長因子具有廣泛的生物學作用［10］：可以刺激 VSMC、成纖維細胞、膠質細胞多種細胞的分裂增生，且對成纖維細胞、VSMC和中性白細胞有趨化性，共同促進血管重構的發生、發展。

1.3.2.6 血管內皮生長因子 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是特異性促內皮細胞有絲分裂原，具有抑制損傷內膜的增生、促進血管新生、修復和改善受損內皮細胞功能的作用。由于一氧化氮能使VEGF mRNA上調，而VEGF通過正反饋促進一氧化氮的產生，進一步引起VEGF合成增加［11］，而高血壓時內皮功能紊亂，一氧化氮合成減少，此反饋被抑制。

1.3.3 凋亡與增殖失衡在血管重構中的作用TGF-β具有正負雙向的調節作用，可調控VSMC的增生或抑制。一氧化氮一方面誘導DNA損傷及增加p53活性從而誘導SMC凋亡;另一方面又抑制內皮細胞凋亡。血管生成素Ⅰ通過激活三磷酸肌醇激酶途徑而促進內皮的增殖。C型排Na+肽和前列腺素均可促進SMC的凋亡［12］。

1.3.4 ECM在血管重構中的作用 纖維結合蛋白可促進細胞的黏附和遷移，并由于AngⅡ的作用促使其合成增加;富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白通過與血小板源性生長因子、VEGF結合，抑制后者介導的細胞增殖作用，同時調節許多生長因子的活性，達到抗黏附和抑制細胞周期的作用;韌黏素對細胞功能的調節依賴于細胞的類型和分化狀態［13］。

2 高血壓血管重構的現代醫學藥物干預

2.1 血管緊張素轉換酶抑制劑 血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)除抑制腎循環系統外，還能通過自分泌、旁分泌生成局部腎循環系統，從而達到阻止或逆轉心臟、血管肥厚的作用。ACEI有保護內皮細胞的作用，能預防和逆轉高血壓內皮細胞功能損害，恢復內皮細胞依賴性血管舒張，改善血管功能重構［14］。

2.2 血管緊張素受體拮抗劑 ACEI能拮抗任何來源的AngⅡ對血管重構作用，血管緊張素受體1也是對血管重構治療有效的藥物。AngⅡ2型受體可起到抑制血管平滑肌增厚的作用，而該作用未見于ACEI治療時，提示血管緊張素受體1拮抗劑對血管重構的抑制作用優于 ACEI［15］。

2.3 鈣通道阻滯劑 鈣離子作為細胞內重要的第二信使，與血管平滑肌收縮、細胞增殖密切相關［16］，鈣通道阻滯劑通過減少胞內Ca2+超負荷，可有效保護血管內皮細胞，維持胞膜的通透性及完整性，抑制血栓素及內皮素的形成，刺激依前列醇的釋放，從而延緩或削弱高血壓血管重構的發病。

2.4 他汀類藥物 他汀類藥物除具有降低血漿膽固醇的作用外，尚有非調脂作用，其可以抑制VSMC的增殖與遷移、誘導VSMC凋亡;抑制基質金屬蛋白酶的活性;抑制VEGF及其受體的表達，從而抑制VEGF 的促 VSMC 的增殖［17］。

2.5 阿司匹林 阿司匹林可通過幾個方面發揮抗VSMC增生作用：促進誘導型一氧化氮合酶表達及一氧化氮的釋放;抑制核因子κB的激活，減輕炎性反應;抗氧自由基的作用［18］。

3 中醫對高血壓及高血壓血管重構治療的作用

3.1 單味藥及中藥提取物的作用 劉向祎等［19］研究表明，川芎嗪對VSMC增殖有顯著抑制作用，其機制可能與抑制VSMC中c-fos和c-myc原癌基因表達有關。羅岷等［20］研究表明，葛根總黃酮具有抑制糖尿病大血管病變的作用，可能與抑制核因子κB的激活有關。付瑩坤等［21］研究表明，三七總皂苷對溶血磷脂酸誘導的VSMC增殖有拮抗作用，其作用機制可能與抑制溶血磷脂酸對胞外信號調控信號通路的激活，從而抑制DNA合成，阻止細胞進入S期有關。張寧等［22］研究表明，車前子多糖抑制氧化型低密度脂蛋白誘導的血管平滑肌細胞增殖，下調c-myc和單核細胞趨化蛋白1的表達，可能是抗動脈粥樣硬化的機制之一。楊雨民等［23］研究表明，大黃素對AngⅡ誘導的VSMC增殖有抑制作用，上調誘生型一氧化氮合酶基因表達、升高一氧化氮水平可能是其發揮作用的機制。

3.2 中藥復方治法

3.2.1 活血化瘀 林薇等［24］研究表明，血府逐瘀湯含藥血清有抗VSMC增殖和遷移的作用，其作用與升高一氧化氮水平有關。葉武等［25］研究認為，聯合運用復方丹參滴丸可能通過基質金屬蛋白酶2和內皮素1表達的減少、層粘連蛋白表達的增加來遏制血管平滑肌細胞增長率，從而改善血管壁的重構。

3.2.2 調肝導濁 金惠民等［26］觀測到肝導濁中藥(何首烏、柴胡、草決明、澤瀉、蒲黃、茺蔚子、姜黃、丹參)具有調控c-myc基因的過度表達的作用。

3.2.3 氣血并治 嵇波等［27］研究表明，氣血并治方能防治動脈粥樣硬化作用機制可能與其有效地抑制誘導下的VSMC增殖有關。還有合用解毒中藥的研究，如彭哲等［28］用解毒活血益氣方(半枝蓮、丹參、黃芪等)研究表明，其可通過抑制VSMC的增殖，抗脂質過氧化損傷等機制，干預經皮冠狀動脈成形術后再狹窄。

3.2.4 補肝腎，化瘀濁 潘毅等［29］予“調肝腎、祛痰瘀”復方(熟地、龜板、丹參、三七、鉤藤、全瓜蔞、懷牛膝)能減少細胞增殖，降低特發性高血壓大鼠的主動脈中膜厚度，改善VSMC的異常超微結構征象的作用。

此外，尚還有化濕利水泄濁法、平肝潛陽法、清熱平肝法、活血祛瘀平肝法等等，不一而足，并收到了良好的療效。

4 小結

以上中西醫研究結果表明，高血壓的現代治療策略認為治療不應只降低血壓，更重要的是保護靶器官免受損傷，逆轉心肌肥厚和血管重構。所以中西醫結合通過調控VSMC的增殖，抗高血壓血管重構，保護靶器官，減少并發癥，是發揮中西醫結合在高血壓病治療中的優勢所在。

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Research Progress of Chinese and Western Medicine in Vascular Remodeling of Hypertension

WENG Xiao-guang，ZHAO Hua-yun，WANG Wen-hui.(Internal Medicine-Cardiovascular Department，Guangzhou University of Chinese Medicine Affiliated Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Foshan528000，China)

Vascular remodeling of hypertension is a research focus of hypertension in recent years，here is to elaborate on the mechanism of the abnormal hemodynamic，vasoactive substances，apoptosis，extracellular matrix and other factors involved in vascular remodeling of hypertension，and traditional Chinese medicine and western medicine in the treatment of vascular remodeling，and make a review on the research progress of Chinese and western medicine of vascular remodeling of hypertension，to provide ideas for the comprehensive treatment.

Hypertension;Vascular Remodeling;Drug intervention

R544.1

A

1006-2084(2012)13-2056-03

2011-12-16

2012-03-09 編輯：潘雪