藥物涂層支架在冠心病合并糖尿病患者中的應用現狀

陳金鋒，黨 群(綜述)，金 喆，李永健(審校)

(1.天津中醫藥大學，天津 300073;2.天津市南開醫院心血管內科，天津 300100)

藥物涂層支架在冠心病合并糖尿病患者中的應用現狀

陳金鋒1△，黨 群2※(綜述)，金 喆2，李永健2(審校)

(1.天津中醫藥大學，天津 300073;2.天津市南開醫院心血管內科，天津 300100)

藥物涂層支架被越來越多地應用于冠心病合并糖尿病的患者，近年來，大量的臨床試驗觀察證實，藥物涂層支架可以減低冠心病患者經皮冠狀動脈介入術后晚期血管狹窄率及血栓形成。綜合分析糖尿病患者的特殊病理、生理及經皮冠狀動脈介入術后的有效性、安全性及不足，發現藥物涂層支架應用于冠心病合并糖尿病患者中，對于一般病變，其短期和中長期臨床結果有效、安全，但對于嚴重狹窄、廣泛彌漫病變、左主干病變、復雜病變還是提倡冠狀動脈搭橋術治療。

藥物涂層支架;經皮冠狀動脈介入治療術;糖尿病;冠心病

糖尿病患者更易伴發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)，具有更差的心功能和更糟的臨床事件［1-2］。隨著經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的發展，藥物涂層支架(drug-eluting stents，DES)在全球應用領域也越來越大，在美國至少85%的患者應用DES，其他國家的應用也達40%，DES相比金屬裸支架(bare metal stents，BMS)降低了病死率、再狹窄率、主要的心血管事件［包括猝死、心肌梗死和靶病變血運重建(target lesion revascularizatio，TLR)和近期血栓形成］［3］，同時日益被應用于治療糖尿病伴發冠心病的冠狀動脈狹窄病變，近年來，美國食品藥品管理局也贊同DES應用于糖尿病患者［4］。

心臟學PCI術的迅速發展，也推動了糖尿病介入學的發展。主要有兩方面：①血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在PCI術中的應用，改善了血小板抵抗和胰島素抵抗;②微孔載藥支架的應用，很好地預防了近期血栓形成和遠期支架內再狹窄［5］。尤其是雷帕霉素支架(sirolimus-eluting stents，SES)、紫 杉 醇 支 架(paclitaxel-eluting stents，PES)已被證實明顯減低了冠心病伴發糖尿病患者PCI術后支架內血栓形成和再狹窄率［6］。

1 冠心病合并糖尿病患者PCI術后再狹窄率和主要的心血管事件發生率

冠心病伴發糖尿病患者PCI術后其危險因子多，常合并動脈粥樣硬化改變，具有更高的支架內血栓形成和支架內狹窄事件發生率［7］。

1.1 糖尿病患者PCI術后病死率高 Billinger等［8］做了一個SIRTAX試驗，評價選用SES和PES對糖尿病患者進行PCI術后的再狹窄率和主要的心血管事件的影響，結果糖尿病組比非糖尿病組病死率高，主要心血管事件發生率也較高。

1.2 糖尿病患者PCI術后不良事件多 Weber等［9］觀察發現，糖尿病患者PCI術后增加了不良事件的發生率，調查血管造影結果顯示，糖尿病患者比非糖尿病患者嚴重，6個月主要的心血管事件，糖尿病組高于非糖尿病組(16.4%vs.13.0%)。

1.3 糖尿病患者胰島素抵抗多見及血管條件較差Ortolani等［10］的試驗在COX回歸分析中發現，糖尿病患者PCI術后2年的不良事件發生率高，左心室射血分數＜35%，一人患多種疾病的多見;胰島素依賴者、肝素抵抗者多見;冠狀動脈造影結果顯示硬化病變、鈣化病變較多，B2類、C類病變也較多。

2 DES用于糖尿病的優點

DES用于糖尿病的優點是有效抑制了支架內血栓形成和支架內膜增生［5］。而相比BMS又降低了病死率、再狹窄率、主要的心血管事件的發生和近期血栓形成［3］。糖尿病患者用DES可減低靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)的風險，還有一個優點是可控制糖尿病患者胰島素的依賴性［10］。有實驗證實，DES在所有糖尿病患者與非糖尿病患者中應用，均可明顯減低TVR發生率，尤其是長期預后效果明顯，6個月、1年、2年，甚至更長時間的觀察隨訪也表明DES比BMS安全性高［4］。

2.1 直接PCI可以改善糖尿病患者發生冠心病的預后 牛紹莉等［11］引用荷蘭學者Timmer的匯總分析，在糖尿病高危人群中，直接PCI的及時、廣泛應用是改善冠心病、糖尿病臨床結局的一項重要措施。

2.2 DES可以減低PCI術后的不良事件 Ortolani等［10］對DES和BMS在糖尿病患者中的應用進行2年的隨訪分析，1648例患者入選，其中BMS組1089例，DES組559例，23%有胰島素依賴性，而83%具有多支冠狀動脈病變。結果發現，DES組減低了心血管不良事件，其總病死率、TVR等與BMS組相比，心肌梗死發生率為 22.5%vs 28.1%，TVR率為11.6%vs 15.0%，風險率為 0.66%vs 0.78%，2年后支架內血栓形成1.5%vs 0.7%。

2.3 SES比BMS可明顯減低再狹窄率 Karha等［5］的試驗入選糖尿病經PCI的患者，以SES對比BMS，結果TLR在9個月的發生率為4.1%vs 16.6%，其中糖尿病患者盡管具有高風險率，但糖尿病患者比非糖尿病患者明顯減低了再狹窄率，為17.6%vs 50.5%。

2.4 DES可明顯減低TLR發生率 多中心薈萃分析［12］納入86項關于DES的試驗，共34 677例糖尿病患者，把靶病變再生作為主要終點，在9個月的隨訪中發現，DES明顯減低了靶病變的再生率［12］。

2.5 DES可減低TVR的發生率 Dou等［13］入選了北京阜外醫院2004～2006年1565例經歷了PCI的糖尿病患者，且隨機分為DES組和BMS組，隨訪24個月發現：①支架內血栓形成率相似;②30 d BMS組發現了明顯的血栓形成;③DES組在靶病變再生、TVR率等方面的風險較低;④病死率方面沒有明顯差異［13］。

2.6 DES用于糖尿病患者的病死率較低 Philpott等［14］的一個試驗對2003年4月1日至2006年3月31日6440例接受PCI的患者進行觀察，分為DES組(1120例)和BMS組(5320例)，觀察其3年的病死率和TLR發生率，結果發現，DES組與BMS組相比，病死率為3.0%vs 3.7%(OR0.62，95%CI0.46～0.85)，而 TVR 發生率為 12.0%vs 15.8%(OR0.40，95%CI0.75～0.61)。

2.7 DES可減低突發事件和心肌梗死發生率Khattab等［15］的一項試驗納入2274例左前降支狹窄的糖尿病患者，選用 SES(德國 Cypher支架)，并將TVR和其他臨床事件發生率作為終點。結果發現，支架生存率為89.5%，TVR(179例)、突發事件和所有病死率、心肌梗死率合計10.5%。

2.8 PES也是目前較理想的DES PES也被證明可減低糖尿病患者PCI術后再狹窄率和 TLR率［15］。一項試驗［15］，536例患者接受 PES治療，并以 BMS為對比，1年、2年的隨訪結果，沒有再狹窄發生，減低了TLR率;另一個納入1314例患者的試驗中，紫杉醇減低TLR率對比 BMS組為3.0%vs 11.3%。在亞群中，糖尿病組患者用PES對比BMS組，從冠狀動脈造影層面上看，其風險只有0.19%。

以上試驗結果均證明DES在糖尿病患者中的應用，具有低風險、低再狹窄、低主要的心血管事件和低血栓形成率等優點。

3 對國產的DES的認識

國產的DES［2］也被證實有相當于國外DES的長期安全性和有效性，自從2003年有4種類型的國產DES被應用于臨床，包括雙層涂層的聚合外衣雷帕霉素-洗脫火鳥支架(SES-Firebird)、Partner支架和生物可降解性涂層支架雷帕洗脫Excel支架，以及微孔載藥紫杉醇垠藝支架等［2］。

3.1 國產DES近似進口DES的作用 Zhang等［7］對國產SES的長期安全性和有效性進行觀察。納入333例患者，選用SES-Firebird，進行了3年的臨床隨訪，發現主要的心血管事件和支架內血栓形成對于有無糖尿病的患者均有意義，主要的心血管事件和TVR發生率在6個月、1年、3年的臨床隨訪結果分別是2.4%、1.4%、4.1% 和 2.85%、7.9%、5.1%。3年以后糖尿病與非糖尿病對比，發生了明顯的高主要的心血管事件率(13.7%vs 6.4%)和高 TVR 率(9.8%vs 4.0%)。

3.2 不同DES臨床療效的差異 Liu等［16］對北京阜外醫院2006年6月至2006年12月31日接受PCI的患者進行2年的觀察，根據支架的種類不同分為Excel組(474例)和Firebird組(640例)，結果顯示，主要的心血管事件發生率：Excel組與Firebird組對比為 6.1%vs 7.6%(HR0.84，95%CI0.50～1.48)，病死率、心肌梗死發生率和TVR率分別為2.3%vs 2.8%(HR0.74，95%CI0.30～0.8)，1.8%vs 1.3%(HR1.41，95%CI0.45～ 4.43)和 2.5%vs.4.0%(HR0.62，95%CI0.28～0.37)，而支架內狹窄率為0.5%vs 1.3%。

3.3 近年來對垠藝PES的研究 垠藝紫杉醇微孔載藥支架是我國自主研發的通過微盲孔載藥的支架，已于2007年11月通過國家食品藥品監督管理局注冊審批，可以在臨床使用。是在支架的表面密布微米級蜂窩狀小坑，將紫杉醇直接封裝于這些小坑中，實現藥物的攜帶和緩釋，由于沒有高分子聚合物遠期血栓的風險，而且，支架內壁的微孔可能有利于血管內皮細胞的覆蓋和生長。有部分資料證實，也有降低支架內血栓形成和晚期狹窄率的作用，但大樣本數據研究還較少。

4 SES和PES在冠心病合并糖尿病患者中的應用

雷帕霉素和紫杉醇均可以調整糖尿病動脈粥樣硬化病變，其分布方式和組織內保留時間不同，生物作用機制也不同，其主要心臟不良事件和再狹窄率也是有區別的［17］。

4.1 Cypher支架與Taxus支架的臨床觀察 北京阜外醫院［17］入選2004年4月至2004年12月164例糖尿病患者，101例患者接受Cypher支架介入治療(Cypher組145枚支架)，而63例接受Taxus支架介入治療(Taxus組129枚支架)。根據Academic Research Consortium(ARC)評定支架內血栓狹窄程度，6個月隨訪冠狀動脈造影，1～3年隨訪評估臨床結果，兩組在總病死率方面無明顯差異，再梗死、TVR、主要的心血管事件發生率也無差異，1～3年累積主要的心血管事件及早期、晚期和更晚期血栓形成率兩組之間也相似。但PES比SES有減低病死率的傾向。

4.2 SES與PES用在同一糖尿病患者的對比 另一個關于SES與PES用在同一糖尿病患者的研究［18］，設計了一個前瞻性、隨機化的對比，觀察其在預防冠狀動脈再狹窄方面的有效率，把冠狀動脈造影觀察不同冠狀動脈的再狹窄、支架內腔晚期丟失(in-stent late luminal loss，LLL)作為主要終點，8個月隨訪結果，觀察其LLL情況，SES組比 PES組低［(0.3±0.4)mm vs(0.5 ±0.6)mm］，治療冠狀動脈病變的 LLL，SES 減少68%，而PES只減少32%。多變量分析，DES類型只是LLL 的獨立因素。優勢比2.3(95%CI1.1～5.0)結果，SES對比PES減少了LLL的范圍，提示減低了再狹窄率的風險［18］。而從長期隨訪觀察，PES增加了再狹窄率的風險，有較多的臨床事件發生［19］。

綜上所述，DES的廣泛應用，明顯改善了冠心病患者PCI術后的中晚期冠狀動脈造影結果和臨床事件，在糖尿病患者中也打破陳規，日益被臨床應用證實，有減低其術后病死率、再狹窄率、主要的心血管事件和近期血栓形成率等作用。當然，聯合用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、阿司匹林、氯吡格雷、調脂藥、轉換酶抑制劑、降糖藥、胰島素等藥物是更好的預防PCI術后再狹窄率和并發癥的保證。

盡管糖尿病合并冠心病的PCI治療取得了一定的進展，但糖尿病患者因其特殊體質，早期和晚期的預后結果都較差。對于嚴重狹窄、廣泛彌漫病變、左主干病變、復雜病變還是提倡冠狀動脈搭橋術治療。

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Current Situation of Drug-Eluting Stents Application in Patients of Coronary Heart Disease Compli- cated with Diabetes

CHEN Jin-feng1，DANG Qun2，JIN Zhe2，LI Yong-jian2.(1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin300073，China;2.Department of Cardiology，Tianjin Nankai Hospital，Tianjin300100，China)

Drug-eluting stents have been more and more used in patients with coronary heart disease complicated with diabetes，and confirmed by most studies that they can decrease stenosis and thrombopoiesis in the advanced stage after percutaneous coronary intervention.After comprehensive analysis on the special pathology，physiology and the effictiveness，safety and deficiency of percutaneous coronary intervention，it's discovered that drug-eluting stents efficacy and safety in mid-long term for normal lesions are good，however，it's still recommended to adopt coronary artery bypass grafting for cases of severe stenosis，widely diffuse disease，left major artery lesion and complex lesions.

Drug-eluting stents;Percutaneous coronary intervention;Diabetes mellitus;Coronary heart disease

R459.9

A

1006-2084(2012)13-2078-03

2011-10-12

2012-02-29 編輯：潘雪