糖尿病低度炎癥機制的中醫實驗及臨床研究進展

朱 玲(綜述)，趙晉華，李祖長(審校)

(1.煤炭總醫院中醫科，北京 100028;2.石家莊市醫療保險管理中心，石家莊 050000)

糖尿病低度炎癥機制的中醫實驗及臨床研究進展

朱 玲1※(綜述)，趙晉華2，李祖長1(審校)

(1.煤炭總醫院中醫科，北京 100028;2.石家莊市醫療保險管理中心，石家莊 050000)

糖尿病是一種自身免疫和低度炎癥性疾病。近年來中醫在糖尿病的慢性炎癥機制方面進行了大量中醫病機、試驗及臨床研究，認為氣虛為本，是發病的基本條件;痰濕、血瘀既是低度炎癥的病理產物，又是致病因素。從低度炎癥的病理角度出發，炎性因子屬中醫“毒邪”范疇，毒邪凝滯，郁而化熱，熱毒灼傷氣血津液，是糖尿病變證頻發的病因。中醫實驗及臨床研究通過對低度炎癥的分型及匹配治療的規范化處理，為中醫藥防治糖尿病提供了理論及臨床依據。

糖尿病;低度炎癥;中醫

在我國，糖尿病發病人數正在快速增長，嚴重威脅著人類的健康，現代醫學對糖尿病的病因與發病機制尚不完全明了。大量研究表明，炎癥與糖尿病的發病存在密切的關系［1-3］。目前普遍認為糖尿病是一種自身免疫和低度炎癥性疾病。低度炎癥是指非特異性的、慢性的、持續的、低度的炎癥狀態，表現為一些非特異性的炎性標志物的濃度升高，包括C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、γ 干擾素、血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子、可溶性血管細胞黏附分子1、細胞間黏附分子1、纖溶酶原激活物抑制劑1、脂聯素等。目前，炎性因子參與糖尿病發生的機制并不清楚，一般認為糖尿病是由于炎性因子干擾胰島素的信號轉導，導致細胞胰島素受體后信號轉導通路的缺陷所致［4-5］。糖尿病在中醫屬“消渴病”、“脾癉”、“消癉”等范疇，中醫治療糖尿病已有長久的歷史及豐富的經驗。近年來，中醫在糖尿病的慢性炎癥機制方面進行了大量基礎實驗及臨床研究，為中醫藥防治糖尿病提供了理論及臨床依據。

1 中藥對糖尿病低度炎癥影響的實驗研究

張紅敏等［6］和王麗英等［7］認為，低度炎癥發生的內在基礎是先天體質異常，糖尿病發病與痰濕體質關系最密切;環境因素、不良生活方式是發病的外在因素，包括飲食不節、吸煙、勞逸失衡、情志不暢等。還與年老腎衰竭，氣血生成減少且運行不暢，易產生瘀血痰濕有關。其病機為本虛標實，虛為脾腎不足，實為痰濕、瘀血、氣滯。氣虛為本是發病的基本條件，痰濕、瘀血既是低度炎癥病理產物也是致病因素。低度炎癥的病理特征是本虛標實，痰瘀互結。故擬制參芪復方并觀察參芪復方(人參、黃芪、山藥、山茱萸、生地黃、天花粉、丹參、制大黃等)對GK大鼠白色脂肪組織脂聯素基因、炎性標志物的影響［8-9］，該實驗首次使用腹腔注射L-精氨酸甲酯的同時喂飼高脂飼料來制備糖尿病大鼠模型，成功復制出具有低度炎癥的模型，模型組CRP含量明顯高于正常對照組。研究結果表明，參芪復方低、高劑量組大鼠的血清CRP、TNF-α水平均較模型組著降低，脂聯素mRNA表達和血清蛋白含量較模型組明顯增加，主動脈核因子κB的表達與活化均降低。這說明參芪復方可降低大鼠血清內炎性標志物的含量。陳利平等［10］認為“脾虛致消”，觀察健脾益氣方(由黃芪、黨參、白術、茯苓、淮山藥、砂仁、甘草等組成)對脾氣虛證2型糖尿病大鼠血清炎性因子的影響。研究結果顯示，健脾益氣方可降低大鼠血清炎性因子，效果明顯優于阿司匹林對照組，提示健脾益氣類中藥能降低糖尿病大鼠的炎性因子，達到抑制炎性因子生成的作用，從而減少炎性因子對胰島β細胞的損傷。胡偉等［11］和喻嶸等［12］觀察左歸復方對骨骼肌胰島素樣生長因子1及胰島素雙受體功能缺失(mouse overexpressing adominantnegative IGF-1 receptor specifically in muscle，MKR)轉基因2型糖尿病小鼠糖代謝及相關炎性因子的影響。左歸復方由熟地黃、吳茱萸、黃芪、山藥、菟絲子、丹參、黃連、葛根等藥物組成，具有滋陰益氣，活血解毒之效。研究結果表明，左歸復方高劑量組具有顯著改善MKR鼠糖耐量異常、降低空腹血糖和改善高胰島素血癥的作用，并具有細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1水平的作用。而左歸復方低、高劑量組，羅格列酮組中血清CRP、IL-6和TNF-α含量均低于模型組，差異有統計學意義。這說明左歸復方有顯著降低 MKR鼠空腹血糖，CRP、IL-6、TNF-α含量的作用，可改善2型糖尿病MKR鼠的炎性反應情況。范冠杰等［13］給予糖尿病大鼠降糖補腎方，觀察其對炎性因子的影響。降糖補腎方(方藥組成：狗脊10 g，續斷10 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g，地骨皮 15 g，生黃芪15 g，生地黃 15 g，葛根 15 g，黃連5 g，桑白皮10 g，知母6 g)，具有補腎健脾，滋陰清熱之功。研究結果表明，降糖補腎方高、中、低劑量治療組均能明顯降低糖尿病大鼠的血清TNF-α水平，與阿司匹林組相比，差異有統計學意義;降糖補腎方高、中劑量治療組能明顯降低血清IL-6水平，與阿司匹林組效果相當;降糖補腎方高、中、低劑量治療組均能明顯降低血清CRP水平，與阿司匹林組相比，差異有統計學意義。以上結果說明降糖補腎方可降低糖尿病大鼠的炎性因子水平，減輕糖尿病大鼠的炎癥狀態。

樸春麗等［14］認為，肥胖2型糖尿病的病機為“六郁和絡滯”，“六郁”是指以食郁為先導而形成的氣郁、血郁、熱郁、痰郁、濕郁的病理狀態;六郁相互作用而形成絡脈郁滯，即“絡滯”。連梅湯主要由黃連、烏梅、大黃、干姜組成，方中黃連、大黃苦寒、烏梅酸澀、干姜辛溫，四藥寒熱并用，清上溫下，苦酸制甜。研究結果顯示，連梅湯組的2型糖尿病大鼠脂肪組織單核細胞趨化蛋白1、固醇調節元件結合蛋白1c(SREBP-1c)、載脂蛋白及mRNA表達水平較模型組明顯減低，說明連梅湯可改善脂肪組織微炎癥及脂代謝紊亂。樸春麗等［15］還觀察消渴脂平方對糖尿病大鼠炎癥及脂代謝的影響。消渴脂平方具有燥濕瀉壅、養陰益氣，開郁清熱、通調氣機作用。實驗結果顯示，消渴脂平組大鼠血清中TNF-α、FFA水平，脂肪組織中單核細胞趨化蛋白1，SREBP-1c及mRNA表達水平較模型組明顯減低，說明消渴脂平能夠通過降低炎性因子水平、減輕脂代謝紊亂，從而改善胰島素抵抗。

宰軍華等［16］提出“脈積”觀念，認為2型糖尿病以氣陰兩虛為本，痰瘀互結為標，痰濁瘀血博結日久而成積塊，阻于脈絡，則為“脈積”。因此治療的關鍵在于益氣養陰，活血化瘀，軟堅散結，故選用鱉甲煎丸治療。實驗結果表明，鱉甲煎丸具有降低CRP、TNF-α水平的作用和降低實驗大鼠胸主動脈基質金屬蛋白酶9表達水平的作用。有研究者也認可痰瘀阻絡的觀點［17］觀察化痰方(由制半夏、陳皮、茯苓及僵蠶等組成)和化痰活血方(化痰方基礎上加丹參、地龍等組成)對糖尿病大鼠血清可溶性血管細胞黏附分子1、CRP、TNF-α及纖溶酶原激活物抑制劑1水平的影響。結果顯示兩方均能降低大鼠血清可溶性血管細胞黏附分子1、CRP、TNF-α及纖溶酶原激活物抑制劑1水平，化痰活血方降低的水平更顯著。

炎性因子屬中醫“毒邪”范疇，毒邪凝滯，郁而化熱，熱毒灼傷氣血津液，是糖尿病變證頻發的病因。張東萍等［18］觀察具有清熱解毒、清利濕熱功效的陳蘭花沖劑(由茵陳、澤蘭、黃芩、一枝黃花等組成)對糖尿病足大鼠血清TNF-α、IL-6、CRP的影響。實驗結果顯示，陳蘭花沖劑可顯著降低大鼠體內TNF-α、IL-6、CRP含量。譚焱等［19］則予黃連解毒湯治療2型糖尿病大鼠，結果發現大鼠血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α的水平比模型對照組明顯降低，葡萄糖耐量試驗顯示治療組在各時段血糖均顯著低于對照組。這說明黃連解毒湯具有降低炎性因子水平的作用，且有顯著的降糖作用。術紅燕等［20］認為糖尿病的治法必然是清熱解毒、養陰生津。自擬清熱解毒飲(黃連、黃芩、玄參、生地黃、麥冬、女貞子、益母草等)對2型糖尿病大鼠炎性因子水平進行干預，研究結果表明，清熱解毒飲較二甲雙胍對TNF-α降低作用強，兩者比較差異具有統計學意義。

2 中藥對糖尿病低度炎癥影響的臨床研究

范冠杰［21］認為2型糖尿病患者病機為脾腎兩虛，陰虛內熱，故治療宜健脾補腎、滋陰清熱，擬降糖補腎方(狗脊10 g，續斷10 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g，地骨皮 15 g，生黃芪 15 g，生地 15 g，葛根 12 g，黃連5 g，桑白皮10 g，知母6 g)。治療組在對照組的基礎上加用中藥，兩組療程均為4周。治療后兩組空腹血糖和中醫臨床癥狀積分均下降，其中治療組中醫臨床癥狀積分較對照組下降明顯，差異有統計學意義;治療組在治療后胰島素、IL-6、TNF-α、CRP含量均較治療前顯著下降，胰島素敏感指數明顯升高，且優于對照組。這說明降糖補腎方能降低血清炎性因子水平，有效地改善胰島素抵抗，減輕患者臨床癥狀。朱章志等［22］亦認為老年糖尿病患者中醫辨證多以屬脾腎陽虛、肝胃虛寒為主要病機。將80例2型糖尿病患者隨機分為治療組和對照組，兩組均采取糖尿病教育、合理飲食并常規應用西藥降血糖治療，治療組加用溫脾腎暖肝胃方藥［黃芪30～60 g，邊條參(或新開河參)10 g，茯苓30～50 g，白術10～30 g，制附子6～15 g，干姜10～15 g，桂枝 10 g，白芍 10 g，當歸10～20 g，柴胡6～10 g，升麻6 g，吳茱萸3～15 g，大棗30 g，炙甘草10～30 g，生姜30 g］，1 個月為1 個療程，共觀察2個療程，測定兩組治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、治療后胰島素、CRP含量，計算胰島素敏感指數。治療后CRP含量治療組較對照組下降明顯，差異有統計學意義，說明溫脾腎暖肝胃方藥可以顯著改善低度炎癥環境。

高書榮等［23］認為糖尿病氣虛為本，同時兼血瘀熱毒，自擬芪連湯(黃芪、黃連、大黃、楮實子、水蛭等)治療糖尿病患者。試驗選擇2型糖尿病患者62例，隨機分為兩組，兩組均常規應用西藥降糖藥，治療組同時加用芪連湯口服，療程4周。結果治療組TNF-α、IL-6和CRP含量治療后比治療前明顯下降，且治療組優于對照組。因此，認為芪連湯可降低炎性因子水平。

楊帥等［24］觀察蒲參膠囊對2型糖尿病血脂邊緣升高患者炎性因子的影響，蒲參膠囊由何首烏、蒲黃、丹參、川芎、赤芍、山楂、澤瀉、黨參組成，具有活血化瘀、祛濕降濁、滋腎健脾的功能，治療組每次4片，每日3次，連續服用4周后觀察炎性因子的變化。研究顯示，蒲參膠囊能明顯降低2型糖尿病血脂邊緣升高患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、內皮素1和CRP的水平，調節一氧化氮合成及釋放，既可降低血脂，也能降低炎性因子水平。

張萌等［25］從熱毒病機擬制的清解合劑(方由黃連、黃芩、大黃、金銀花、生地黃、玄參、麥冬、西洋參、丹參組成)，具有清熱解毒、益氣生津、活血化瘀之功。試驗選取50例糖尿病屬肺胃熱盛、熱毒內蘊者，給予清解合劑口服。試驗結果顯示，清解合劑能明顯改善患者的癥狀、體征，總有效率為80%;治療后患者血清TNF-α、IL-6較治療前顯著下降。結果說明，清解合劑可明顯降低2型糖尿病炎性因子水平。

中成藥也常常被應用于治療糖尿病。孫曉玲等［26］觀察丹參酮對2型糖尿病高CRP患者的作用，給予治療組糖尿病患者口服丹參片4片，每日3次，連續治療3個月。結果顯示，丹參酮可降低增高的CRP，抑制2型糖尿病患者的炎性反應，與對照組比較差異有統計學意義，且無明顯不良反應。王霞等［27］運用六味地黃軟膠囊安慰劑、銀杏葉片治療糖尿病，并觀察其對患者炎性因子的影響。觀察組53例給予基礎治療加六味地黃軟膠囊、銀杏葉片;對照組51例給予基礎治療加六味地黃軟膠囊安慰劑、銀杏葉片安慰劑，療程為6個月。結果顯示，觀察組CRP、IL-6水平均顯著低于對照組，說明中成藥六味地黃軟膠囊、銀杏葉片，有助于降低炎性因子水平。

綜上所述，中醫認為糖尿病發病稟賦異常為內因，后天環境因素和生活方式是外因，其病機是本虛標實，本虛多責之脾腎，標實可為痰濁、瘀血、熱毒，三者既可單獨為病，更多是相互搏結，互為因果，而致糖尿病病程纏綿，變證叢生。治療方面健脾補腎、益氣養陰、活血化瘀、清熱解毒、化痰泄濁等法均可改善糖尿病患者血清炎性因子水平，說明中醫藥對低度炎癥的改善是多靶點的，需要更深入研究其作用機制。

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Traditional Chinese Medicine Experimental and Clinical Research Progress of Diabetes Mellitus Low-grade Inflammation Mechanism

ZHU Ling1，ZHAO Jin-hua2，LI Zu-chang1.(1.Department of Traditional Chinese Medicine，China Meitan General Hospital，Beijing100028，China;2.Shijiazhuang City Medical Insurance Management Center，Shijiazhuang050000，China)

Diabetes is an autoimmune and low-grade inflammatory disease.In recent years，many pathogenesis，experimental and clinical studies have been conducted in traditional Chinese medicine.Generally it's believed that Qi-xu is the onset of the underlying condition，Tan-shi，Xue-yu are both low-grade inflammation pathological products and pathogenic factors.Inflammatory factor belongs to the traditional Chinese medicine ＂Du-xie＂category.Du-xie stagnation and injury Qi-xue-jin-ye，it is the reason of complications of diabetes.Experimental and clinical study of traditional Chinese medicine through low-grade inflammation classification and matching treatment normalization provides the theoretical and clinical basis for traditional Chinese medicine prevention and treatment of diabetes mellitus.

Diabetes Mellitus;Low-grade inflammation;Traditional Chinese medicine

R587.1

A

1006-2084(2012)13-2090-03

2012-03-20

2012-05-26 編輯：樓立理