一種合成1，3－二－（2，6－二異丙基苯基）－2－羧基咪唑（啉）的新方法

史建新，林 棟，張明杰

（天津大學理學院化學系，天津300072）

1991年，Arduengo等［1］合成分離出N－雜環卡賓（N－Heterocyclic carbenes，NHC），由于它能作為有機小分子催化劑替代傳統的富電子膦配體與過渡金屬元素配體［2］，在化學領域得到廣泛應用，如催化安息香縮合反應［3，4］、Setter反應［5，6］、酯交換反應［7，8］以及開環聚合反應［9，10］。

由于游離的N－雜環卡賓對空氣和水非常敏感，對貯存、反應條件及操作要求都很高，因此人們不斷尋找其它方法將游離的卡賓釋放出來。如Connor等［9，10］以咪唑氯鹽為卡賓催化劑前體，在強堿叔丁醇鉀作用下脫去質子生成相應的N－雜環卡賓。該法分兩步進行，且兩步反應只能在同一體系中進行，強堿及生成的大量無機鹽會對催化劑產生干擾，游離的N－雜環卡賓難以分離。

1974年，N－雜環卡賓二氧化碳加合物（NHCs－CO2）被首次合成［11］。其中1，3－二－（2，6－二異丙基苯基）－2－羧基咪唑（啉）（NHC－CO2）是一類新型的卡賓前體，具有性質穩定、能夠常規保存的優點，而且可以通過控制溫度使NHC－CO2的2－位羧酸根脫去，釋放出游離卡賓，卡賓活化過程簡便、清潔。

合成取代羧基咪唑（啉）一般有幾條路線，收率相差不大。作者在文獻基礎上對傳統合成方法進行改進，從2，6－二異丙基苯胺出發，采用三步法合成了NHC－CO2，并通過核磁共振分析對產物進行了表征。

1 實驗

1.1 主要試劑

乙二醛、2，6－二異丙基苯胺、冰乙酸、乙酸酐、無水碳酸鉀、叔丁基甲醚、甲醇、多聚甲醛、三甲基氯硅烷、CO2氣體、叔丁醇鉀、四氫呋喃、二氯甲烷、環己烷、乙醚，均為分析純；無水乙酸乙酯，自制。

1.2 方法

1.2.1 乙酸乙酯的純化

于300mL乙酸乙酯中加入30mL乙酸酐、4滴濃硫酸，加熱回流4h除去乙醇和水等雜質，然后進行蒸餾。在餾出液中加入9g無水碳酸鉀，振蕩，再次蒸餾。產物沸點為77℃，純度達99%。

1.2.2 中間體DAD（Ⅰ）的合成

在裝有磁力攪拌、回流管、溫度計的100mL圓底燒瓶中加入7.08g 2，6－二異丙基苯胺、0.04mL冰乙酸和10mL甲醇，緩慢加熱至50℃，待用。另取1.334g乙二醛溶解在2.00g水中，然后溶在10mL甲醇中。將上述溶液加入到100mL圓底燒瓶中并加大攪拌力度。反應10h后過濾，粗產品用甲醇洗滌，得黃色結晶DAD［12］。

1.2.3 中間體咪唑氯鹽（Ⅱ）的合成

在250mL圓底燒瓶中加入60mL無水乙酸乙酯，加熱至70℃。稱取0.2g多聚甲醛和2.6g DAD加入到圓底燒瓶中。將1mL三甲基氯硅烷溶于10mL無水乙酸乙酯中，并滴加到圓底燒瓶中。在70℃下反應2h后，在冰水浴中冷卻到10℃后過濾。濾餅用乙酸乙酯和叔丁基甲醚洗滌，得粉白色固體咪唑氯鹽。

1.2.4 1，3－二－（2，6－二異丙基苯基）－2－羧基咪唑（啉）的合成

將0.841g咪唑氯鹽加入到干燥的三頸瓶中，在一口加上一個裝有干燥純凈的CO2氣體的大氣球，抽真空，充氮氣，反復3次。在氮氣流下用注射器吸取20mL無水THF加入到三頸瓶中。將0.56g叔丁醇鉀溶解于10mL無水THF中，吸取5mL溶液加入到反應器中，再次抽真空，釋放CO2氣體，反應2h后加入20mL環己烷，再反應1～2h。將反應液處理后抽濾，濾餅用二氯甲烷溶解，過濾除去不溶固體后真空蒸干得黃白色固體，用乙醚洗滌，抽濾，再真空干燥，得目標產物。

2 結果與討論

2.1 中間體和產物的收率及熔點（表1）

表1 中間體和產物的收率及熔點Tab.1 The yield and melting point of the intermediates and product

2.2 中間體和產物的結構表征

咪唑氯鹽：1HNMR（DMSO－d6，400MHz），δ：1.216［d，24H，CH（CH3）2］，2.342［m，4H，CH（CH3）2］，7.602［m，6H，aryl－CH］，8.606［s，2H，im－H4～5］，10.302［d，1CH］。

1，3－二－（2，6－二異丙基苯基）－2－羧基咪唑（啉）：1HNMR（DMSO－d6，400MHz），δ：1.229［d，24H，CH（CH3）2］，2.375［m，4H，CH（CH3）2］，7.63［m，6H，aryl－CH］，8.63［s，2H，im－H4～5］。通過氫譜的比較很明顯地發現在9～11位之間的活潑H沒有了，據此可以推斷咪唑鹽2位上的H被CO2取代了。

2.3 討論

本研究從2，6－二異丙基苯胺出發，在催化劑作用下與乙二醛溶液反應，生成中間體DAD；中間體DAD再與多聚甲醛和三甲基氯硅烷反應生成咪唑氯鹽；咪唑氯鹽再與CO2和叔丁醇鉀反應生成產物，其中第一步和第二步反應方法成熟，被大量使用且產率穩定。在咪唑氯鹽的合成中，文獻［13］是以二氧六環的稀鹽酸溶液作催化劑來合成的，產物收率一般；而本實驗使用三甲基氯硅烷，產物收率有了較大的提高［14］，從而提高了總收率。

3 結論

從2，6－二異丙基苯胺出發，采用三步法簡單高效地合成了1，3－二－（2，6－二異丙基苯基）－2－羧基咪唑（啉）（NHC－CO2），對第二步反應進行了改進，大幅提高了總收率，通過核磁共振（1HNMR）對產物進行了結構表征，該方法適于工業化大批量生產。

［1］Arduengo A J，Harlow R L，Kline M.A stable crystalline carbene［J］.Journal of the American Chemical Society，1991，113（1）：361－363.

［2］Jacobsen H，Correa A，Costabile C，et al.π－Acidity andπ－basicity of N－heterocyclic carbene ligands.A computational assessment［J］.Journal of Organometallic Chemistry，2006，691（21）：4350－4358.

［3］Tachibana Y，Kihara N，Takata T.Asymmetric benzoin condensation catalyzed by chiral rotaxanes tethering a thiazolium salt moiety via the cooperation of the component：Can rotaxane be an effective reaction field？［J］.Journal of the American Chemical Society，2004，126（11）：3438－3439.

［4］Dvorak C A，Rawal V H.Catalysis of benzoin condensation by conformationlly－restricted chiral bicyclic thiazolium salts［J］.Tetrahedron Letters，1998，39（19）：2925－2928.

［5］Jacobsen S，Fritz H G，Degee P H，et al.Polylactide（PLA）——A new way of production［J］.Polymer Engineering and Science，1999，39（7）：1311－1319.

［6］Kerr M S，de Alaniz J D，Rovis T.A highly enantioselective catalytic intramolecular stetter reaction［J］.Journal of the American Chemical Society，2002，124（35）：10298－10299.

［7］Singh R，Kissling R M，Letellier M A，et al.Transesterification／acylation of secondary alcohols mediated by N－heterocyclic carbene catalysts［J］.Journal of Organic Chemistry，2004，69（1）：209－212.

［8］Grasa G A，Guveli T，Singh R，et al.Efficient transesterification／acylation reactions mediated by N－heterocyclic carbene catalysts［J］.Journal of Organic Chemistry，2003，68（7）：2812－2819.

［9］Connor E F，Nyce G W，Myers M，et al.First example of N－heterocyclic carbenes as catalysts for living polymerization：Organocatalytic ring－opening polymerization of cyclic esters［J］.Journal of the American Chemical Society，2002，124（6）：914－915.

［10］Nyce G W，Glauser T，Connor E F，et al.In situ generation of carbenes：A general and versatile platform for organocatalytic living polymerization［J］.Journal of the American Chemical Socie－ty，2003，125（10）：3046－3056.

［11］Schossler W，Regitz M.Stabile dipole aus 1，1′，3，3′－tetrapheny－2，2′－bimidazolidinyliden und acyliso－bzw.Acylisothiocyanaten［J］.Chemische Berichte，1974，107（6）：1931－1948.

［12］Kliegman J M，Barnes R K.Glyoxal derivatives（Ⅱ）：Reaction of glyoxal with aromatic primary amines［J］.Journal of Organic Chemistry，1970，35（9）：3140－3143.

［13］Arduengo A J，Krafczyk R，Schmutzler R，et al.Imidazolylidenes，imidazolinylidenes and imidazolidines［J］.Tetrahedron，1999，55（51）：14523－14534.

［14］Duong H A，Tekavec T N，Arif A M，et al.Reversible carboxylation of N－heterocyclic carbenes［J］.Chemical Communications，2004，7（1）：112－113.