聚乙二醇修飾抗腫瘤藥物的研究進展

金明姬，范博，陳衛，黃偉，高鐘鎬

化療是治療腫瘤的主要手段之一，然而傳統的化療有嚴重的不良反應，導致其應用受到限制。一方面各種抗腫瘤藥物的生物半衰期過短，傳統給藥后只有少量藥物能到達腫瘤部位，因此要提高腫瘤部位的藥物濃度必須增加給藥劑量，但同時增加了不良反應，患者耐受較差；另一方面，腫瘤的化療需要持續很長時間，反復給藥使不良反應更加嚴重，易產生抗藥性[1]。藥物的聚乙二醇化（pegylation）是將活化的聚乙二醇（PEG）通過化學方法偶聯到蛋白質、多肽、小分子有機藥物和脂質體上。作為傳統藥物制劑輔料的 PEG，由于其獨特的物理學和生物學特性，在抗腫瘤藥物給藥系統領域得到廣泛應用。對抗癌藥物的 PEG 化研究已經有40 多年的歷史，這些藥物包括蛋白質、多肽、小分子藥物等，其中多種藥物已被批準上市或已進入臨床研究。PEG 化抗腫瘤藥物技術能夠延長藥物的半衰期，增強藥物的穩定性，降低免疫原性和抗原性，通過改變藥物的分子結構，從而改進了藥代動力學和藥效學性質，提高了作用部位的血藥濃度。同時，相比于未修飾的藥物，經過 PEG 化的藥物表現出更好的耐受性，因而增加了注射藥物的臨床應用范圍和療效，已成為抗腫瘤藥物研究領域的熱點[2-3]。本文對 PEG修飾抗腫瘤藥物的研究現狀加以綜述，在總結現有研究的基礎上分析尚存在的問題并展望其發展方向，為今后研究打下基礎。

1 PEG 的性質及 PEG 修飾抗腫瘤藥物的意義

PEG 是一種安全無毒、無活性的聚合物，是以重復的乙二醇氧化乙烯為基礎結構的長鏈大分子聚合物，有 2 個末端羥基，其分子結構可以是線形（相對分子質量為 5000 ～30000）或分枝形（相對分子質量為 40000～60000），根據 OCH2CH2數目的不同而有不同的分子量。PEG 修飾是指一個或幾個 PEG 分子吸附于蛋白質、多肽等生物大分子或是通過化學鍵或化學作用力與小分子藥物作用，改進它們的藥代動力學和藥學性狀，使之達到較好的臨床效果。由于PEG 末端羥基的反應活性低，為了能在溫和條件下，以較高的速率與蛋白偶聯，常把 PEG 的一個末端羥基活化為甲氧基。用作藥物修飾的 PEG 其實是單甲氧基聚乙二醇（mPEG），線性 mPEG 的分子式為 CH3-(O-CH2-CH2)n-OH。因此，藥物的 PEG 化修飾是將活化的 PEG 通過化學方法偶聯到藥物上的過程[4-5]。普遍認為，經 PEG 修飾后，大多數抗腫瘤藥物會發生以下變化：①免疫原性和抗原性降低；②改善藥物的動力學性質（半衰期延長、清除率下降、血藥峰濃度下降）；③溶解性增加；④熱穩定性提高；⑤毒性減??；⑥耐蛋白酶水解；⑦用藥頻率減少；⑧生物利用度提高；⑨ PEG 修飾的脂質體對腫瘤有更強的被動靶向作用等。

2 PEG 對小分子抗腫瘤藥物的修飾

目前，很多小分子抗腫瘤藥物存在水溶性差、生物利用度低、體內循環半衰期短、組織分布不合理及毒副作用大等缺點。多年來，這些缺點一直限制著小分子抗腫瘤藥物的發展。因此，PEG 常作為載體負載小分子藥物，如紫杉醇、喜樹堿、阿霉素等，以改善這些藥物的藥動學和藥效學特性。經 PEG 修飾后，其水溶性、體內循環半衰期、不良反應等均得到了極大的改善，而且所形成的大分子復合物具有明顯增強滲透和滯留效應（enhanced perneability and retention effect，EPR）[6]，對腫瘤組織起到被動靶向作用。以下是對最常見的幾種小分子類抗腫瘤藥物進行 PEG 修飾研究現狀的概述。

2.1 PEG-喜樹堿

喜樹堿（camptothecin，CPT）具有廣抗瘤譜，且與其他抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，對胃癌、原發性肝癌、白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤均具有療效[7-8]，然而其不穩定性和極低的溶解性限制了該藥物的臨床應用。Conover 等[9]用 40 kD 的不同修飾劑對 CPT 進行了修飾，并對其體外生物活性進行了研究評價。結果，PEG-ala-CPT 的載藥量高達 1.7%，與 CPT 相比，在小鼠體內有相對較長的半衰期、較低的毒性和較高的生物活性，人體藥代動力學表明 70 h后血藥濃度仍保持在 CPT 每天給藥的最大血藥濃度的水平。另有研究表明，用 40 kD 的 PEG 對喜樹堿 20-OH 進行修飾后在水中的溶解度約為 2 mg/ml，是原藥喜樹堿溶解度的 800 倍[10-12]。喜樹堿結構中的內酯和 20 位的叔醇都是抑制拓撲酶的基本活性部位，PEG 對 20-OH 的修飾不僅增加了藥物的水溶性，還提高了內酯的穩定性，同時賦予了藥物抗腫瘤的靶向性，動物實驗發現經 PEG 化的喜樹堿前藥在腫瘤部位的藥物濃度是喜樹堿的 30 倍，大大提高了其療效。目前，PEG 化喜樹堿的研究已進入臨床階段。

2.2 PEG-阿霉素

阿霉素（doxorubicin）是一種廣譜抗腫瘤藥，但其對心臟等器官的毒副作用及腫瘤細胞對其產生的耐藥性限制了它在臨床上的廣泛應用[13]。阿霉素脂質體不夠穩定，藥物易泄露，而且脂質體的靶向作用交叉。而 PEG 修飾的脂質體不易被血漿中的脂肪酶分解，也不易被網狀內皮組織攝取而降低療效[14]。我國自主創新的中國首枚 PEG 化阿霉素脂質體——里葆多，目前可作為乳腺癌、淋巴癌等癌癥的一線化療藥物。里葆多改變了脂質體的藥代動力學和藥效學性質，比普通的阿霉素治療效果提升 50% 以上，而毒副作用不到普通阿霉素的 10%，而且能夠精確識別腫瘤組織存在的部位，在提高療效的同時不影響正常組織的作用，能大大減輕或避免常規化療藥物難以克服的心臟毒性、脫發、神經毒性等嚴重毒副反應。

2.3 PEG-紫杉醇

紫杉醇（paclitaxel）主要作用于微管，與細胞微管蛋白結合，通過誘導和促進微管蛋白聚合，使微管過穩定化及排列異常，使細胞有絲分裂受到阻斷而發揮其抗腫瘤作用，對卵巢癌、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、頸部癌癥以及前列腺癌均有較好的抗癌作用[15]。目前臨床用的紫杉醇注射液是以聚氧乙烯蓖麻油-無水乙醇（50∶50）制成的。聚氧乙烯蓖麻油易引起過敏反應和低血壓等不良反應，極大地限制了臨床應用[16]。為獲得低毒性 PEG 化紫杉醇，田浤等[17]制備了不同相對分子質量的 PEG 氨基酸衍生物，并通過氨基酸連接臂將 PEG 連接到紫杉醇上，獲得了具有特殊連接臂的PEG 化紫杉醇。PEG 化紫杉醇水溶性較天然紫杉醇提高了約 1000 倍，且對 MCF-7 和 SGC-7901 等腫瘤細胞都具有顯著抑制作用，并呈現出明顯的濃度依賴性。

2.4 PEG-多西紫杉醇

多西紫杉醇（docetaxol）是紫杉醇類藥物家族的一員，可抑制微管解聚和紡錘體形成，通過干擾細胞的有絲分裂使其停止于分裂中期而抑制細胞增殖[18]，在臨床上用于治療乳腺癌、非小細胞癌和前列腺癌。但由于其水溶性很差，目前市售的注射劑多帕菲、泰索帝等濃溶液中含有大量的助溶劑——吐溫 80，臨床應用易引發嚴重過敏反應。另外由于單用藥物治療毒副作用大，特別是對血液毒性較重，老年患者耐受性差。本課題組用 mPEG-PDLLA 兩親型嵌段共聚物，利用薄膜水化法成功制備了 PEG 化多西紫杉醇膠束，大大提高了多西紫杉醇的溶解度，其粒徑在 16 nm 左右，載藥量達到（20.74 ± 1.23）%，MTT 結果表明，其細胞毒性優于市售的多帕菲[19]。

2.5 PEG-7-乙基-10-羥基喜樹堿

7-乙基-10-羥基喜樹堿（7-ethyl-10-hydroxycamptothaci，SN38）是喜樹堿類新藥伊立替康（irinotecan）的活性代謝物，是一種具有廣泛應用前景的廣譜抗腫瘤新藥，其細胞毒性是伊立替康的 100～1000 倍，但水溶性很差。Zhao 等[20]用 4 個連接基團的 PEG 包載 SN38，使其載藥量達到3.7%，明顯高于 PEG 伊立替康的載藥量 1.7%。產物的水溶性為 120～180 g/L（相當于 6.7 g/L 的游離 SN38），比原藥 SN38 的水溶性（0.0072 g/L）提高了 400～1000 倍；體外細胞培養實驗證明，其抗癌活性與 SN38 相當，比伊立替康提高了 6.5～666 倍；在移植 MX-l 腫瘤的小鼠體內，其腫瘤生長抑制率達 99%。PEG-甘氨酸-(20)-SN38（商品名為 EZN-2208）已進入 I 期臨床。

3 PEG 對蛋白類抗腫瘤藥物的修飾

眾所周知，傳統的蛋白多肽藥物在消化道中遇酸和消化酶后會發生降解反應，成為氨基酸類物質，從而失去療效。目前大部分生物蛋白質類藥物為注射劑，而且必須冷藏保存，患者使用非常不方便。另一顯而易見的缺點即它們在人體內的半衰期太短，有時候需要一天注射好幾次，不僅帶來身體上的痛苦，還給患者家屬帶來經濟上的負擔。因此，新的技術不斷運用于解決生物大分子類藥物存在的上述缺陷，而 PEG 化為目前應用最為廣泛、最為成功的攻克這些問題的技術手段之一。一方面，由于 PEG 是一種親水、不帶電荷的大分子，當與蛋白質藥物的非必需基團共價結合時，可作為一種屏障擋住蛋白質分子表面的抗原決定簇，避免抗體的產生，或者阻止抗原與抗體的結合而抑制免疫反應[21]。同時，PEG 的屏蔽作用可以避免蛋白質被酶降解，從而增加蛋白質的穩定性。另一方面，修飾蛋白質使分子量增加，不易被腎臟代謝而延長藥物在體內的半衰期，因此可以減少用藥次數。經 PEG 化的生物大分子類藥物由于分子量增加，腎小球的濾過減少，PEG 的屏障作用保護了蛋白質不易被蛋白酶水解，同時減少了抗體的產生，這些均有助于生物大分子類藥物循環半衰期的延長。由于以上特性，PEG 修飾的蛋白質藥物的研究有很大的發展。

3.1 粒細胞集落刺激因子

粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）是一種糖蛋白，分子量約為 20 kD，在臨床主要用于預防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細胞減少癥、治療骨髓造血機能障礙及骨髓增生異常綜合征、預防白細胞減少可能潛在的感染并發癥、以及加快感染引起的中性粒細胞減少的恢復。美國 Amgen 公司開發的 PEG-CSF（商品名為 Neulasta），延長 CSF 在體內的代謝時間，獲得更好的療效，在 2002年獲得 FDA 的上市批準，2003年全年的銷售額達到 13 億美元。Maxygen 公司現在研發PEG 化的 G-CSF（代號為 Maxy-G34），用于治療化療中的嗜中性白血球減少癥，目前處于臨床 II 期[22]。

3.2 干擾素

干擾素（interferon，IFN）是臨床用于抗腫瘤、抗肝炎病毒的重要藥物[23]，但在臨床上由于半衰期短易被腎臟清除，給藥頻繁，給藥后易出現“峰-谷”現象，從而導致體內的一系列毒副作用。為了解決以上弊端，美國先靈公司和瑞士羅氏公司研究并上市了聚乙二醇化干擾素注射劑（商品名分別為 PEG-Intron 和 Pegasys）。兩者均用于治療成人丙型肝炎感染，與未修飾的干擾素相比，臨床劑量從每周皮下注射 3 次減少到 1 次[24]，也是目前 PEG 化技術研發出的最為成功的產品。目前，日本 Toray 公司研發的 PEGinterferon-β 處于臨床試驗第 I 階段[25]；而美國必治妥施貴寶公司研發的 PEGinterferon-γ1a 也處于第 IIb 階段[26]，這兩種藥物也均用于治療成人丙型肝炎感染。

3.3 IL-2

白介素是在白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，它和血細胞生長因子同屬細胞因子，兩者相互協調，相互作用，共同完成造血和免疫調節功能。IL-2 在臨床上主要用于治療腎癌、黑色素瘤和非何杰金淋巴瘤等。Goodson 和Katre[27]用 PEG-馬來酰亞胺試劑對 IL-2 進行了修飾，得到PEG-cys3-rIL-2。修飾后的 PEG-cys3-rIL-2 具有與未修飾IL 相同的生物活性，其流體動力學比原來增加了 4 倍，使得其在生產制備過程中不易聚合，不易失活。

4 PEG 對酶類抗腫瘤藥物的修飾

消除酶對腫瘤的治療是通過減少腫瘤細胞中必需氨基酸的量來實現的。這些酶對腫瘤細胞的抑制作用已通過很多體外試驗得到驗證，但由于其多種復雜因素，很難實施到體內[28]。事實上，某種氨基酸長期被消耗才可能導致癌細胞死亡，這要求酶類藥物在體內具有較長血液循環時間。但一般情況下，原生酶易發生蛋白質降解作用、在腎臟消除的速度快、易產生強烈的宿主免疫應答反應，因此通常在體內的滯留時間非常短，易被機體清除。消除酶的免疫原性能夠極大地干預它們的使用，因為多次給藥后易誘發機體產生免疫反應，導致后續給藥不能達到有效的血藥濃度。為了克服上述問題，一種有效的解決方法是使用來自于不同起源的酶異構體。天門冬酰胺酶是一個很好的例子，它是從大腸桿菌體內得到的異構體酶，與菊歐文菌之間不會發生抗原之間的交叉反應。但這種方法不能徹底解決問題，因異構體本身仍具有一定的免疫原性，當有抗體產生時，天門冬酰胺酶必須停止使用。PEG 化技術成為解決酶類抗腫瘤藥物現存問題的重要手段。PEG 化能夠消除蛋白酶的免疫原性、增加藥物的體內循環時間，使藥物不易被腎臟清除、同時可避免被降解。

4.1 超氧化歧化酶

超氧化歧化酶（super oxide dismutase，SOD）是生物體內重要的抗氧化酶，相對分子質量為 32～80 kD，具有特殊的生理活性，是生物體內清除自由基的首要物質。SOD 在臨床上應用于抑制心腦血管疾病、抗衰老、防治自身免疫性疾病、治療肺氣腫、輻射病及輻射防護、老年性白內障、抗氧化、抗疲勞等，而且還常用于臨床腫瘤患者放化療防護，但其生物半衰期短，由于不穩定而易失活，異體蛋白免疫原性和患者不易吸收利用等缺點，限制了其在臨床上的廣泛應用。Veronese 等[29]考察了 PEG-SOD 對抗各臟器疾病的療效，得出了以下結論：在血管水平上，PEG-SOD能起到強烈的內皮舒張功能和抑制脂質氧化效果；在心臟方面，PEG-SOD 在對抗再灌注性心律失常和心肌缺血癥狀上至少與 SOD 起到了相同療效；在對抗肺部損傷時，PEG-SOD能減少氧中毒現象，對大腸桿菌引起的肺損傷起到修復作用，但對急性肺損傷和石棉誘導的肺細胞損傷起不到很好的療效；在肝腎缺血方面，PEG-SOD 能起到改善再灌注損傷的功能。Ichihara 等[30]考察了氧化應激和 Akt 信號對阿霉素誘導心臟毒性的作用。C57BL/6J 小鼠首先用阿霉素進行靜脈注射后，再分別口服給藥非諾貝特和 PEG-SOD，每日1 次，共 4 d。結果顯示，兩組小鼠均對阿霉素引起的心肌功能障礙起到很好的防護作用，而只有 PEG-SOD 能夠很好地抑制阿霉素誘導的 Akt 激活和 Akt-調節基因的表達，從而降低心臟毒性。

4.2 L-天門冬酰胺酶

L-天門冬酰胺酶（L-asparaginase）是酰胺基水解酶，是從大腸桿菌菌體中提取分離的高分子藥物，對白血病和淋巴肉瘤等有顯著的療效。但若直接注射到人體內，容易被蛋白酶分解，且在血液中的半衰期較短，反復注射游離的 L-天門冬酰胺酶會產生抗原抗體反應和過敏反應。早在 1994年，美國 Enzon 公司用 PEG 修飾 L-天門冬酰胺酶（商品名為Oncaspar），增加了藥物在體內的循環時間、降低免疫原性，臨床上用于治療急性淋巴細胞白血病，取得了很好的療效，也為初期的 PEG 化商品市場打好了基礎。近期，Wang等[31]用活化的 mPEG-ALD20000以氨基定位修飾法對 L-天門冬酰胺酶進行了修飾。反應體系的 pH 為 5.0、投料比為1∶10、反應時間為 16 h、溫度在 25 ℃。用 PEG 修飾后的L-天門冬酰胺酶還保留 43.5% 的活性，末端 N 基上的修飾率達到 3.67%。

4.3 精氨酸酶

精氨酸酶（arginase）參與體內尿素循環，對氨的解毒起重要作用，而精氨酸是人體的條件必需氨基酸，更為腫瘤組織所必需。香港理工大學研究人員成功研發出了新一代靶標式抗癌藥物 BCA，用以對抗多種癌癥。新藥物的主要成分是天然酵素——精氨酸酶，可分解癌細胞生長所需的養分，從而使癌細胞死亡[32]。眾多新藥研發人員后續相繼證實人 I 型精氨酸酶及 PEG 修飾后的 I 型精氨酸酶均對腫瘤細胞具有抑制作用[33]。Cheng 等[32]用 5 kD 的 PEG 修飾了重組人精氨酸酶（rhArg），修飾后的 PEG-rhArg 每個分子中存在 10～20 個聚合物鏈的活性基團，而且修飾產物具有生理學催化活性，在體內的血藥濃度能維持 3 d 左右。PEG-rhArg 與修飾之前的 Arg 對 HCC 肝癌細胞具有相同的 IC50值。在做體內實驗時給予單劑量的 rhArg-PEG5000或 rhArg-PEG5000 與 5-氟尿嘧啶混合給藥，都能很好地抑制腫瘤的生長，而 rhArg-PEG5000 甚至對一些精氨酸脫亞氨酶抵抗性腫瘤也起到一定作用。PEG-rhArg 的研發目前處于臨床試驗第 I/II 階段。

4.4 谷氨酰胺酶

谷氨酰胺酶（glutaminase）是酰胺酶的一種，是一種能夠將谷氨酰胺催化分解為谷氨酸和氨的生物酶，對其抑制有望用于癌癥的治療，起到獨到的作用。事實上，為了克服其自身表達合成的谷氨酰胺量低的弱點，癌癥細胞必須依賴于從血漿中攝取谷氨酰胺來滿足生長需求。研究發現，PEG-PLA 聚合物可以提高 6-重氮-5-氧代-L-亮氨酸（DON）的體內抗癌活性。DON 是 L-谷氨酰胺的拮抗劑，它能夠阻斷與 L-谷氨酰胺相關的生化反應，例如，DON 可以阻斷嘌呤和嘧啶的合成從而抑制 DNA 的從頭合成途徑。另一方面，谷氨酰胺可以抑制細胞對 DON 的攝取，因為DON 的攝取需要一種谷氨酰胺轉運酶，同時谷氨酰胺能夠與 DON 競爭體內靶點，這兩種因素加起來就使得 DON的臨床療效降低。藥物 PEG-PLA/DON 的臨床 I 期試驗分為兩步，第一步為 PEG-PLA 的劑量遞增試驗，試驗周期為3 周，給藥頻次為每周 2 次。第二步在第一步研究得出的最適 PEG-PLA 劑量下，考察 DON 的劑量遞增[34-35]。試驗中，患者出現了一些可能與藥物相關的毒性反應，最主要的是過敏反應。在最適藥物濃度（120 IU/m2）下，所有患者體內的谷氨酰胺濃度均被降低至 10% 以下。臨床 IIa 階段試驗得出的數據顯示，DON 連接 PEG-PLA 形成的藥物對晚期的直腸癌和肺癌有治療作用[36]。

4.5 蛋氨酸酶

蛋氨酸酶（methioninase）能夠減少體內血漿或腫瘤中的蛋氨酸，起到抗腫瘤的作用，動物實驗已證明經腹膜內注射蛋氨酸酶可以抑制裸鼠的吉田肉瘤和肺腫瘤的增長[37-38]。蛋氨酸酶的抗腫瘤療效已被多種品系的腫瘤細胞所證明[39]，也應用于臨床試驗第 I 階段的腫瘤患者身上[40-41]。蛋氨酸酶最大的缺點是免疫原性[42]和體內滯留時間短（t1/2= 80 ～120 min）。Yang 等[43]用 5 kD 的 PEG 修飾了蛋氨酸酶，得到的 PEG-蛋氨酸酶的活性達到未修飾酶活性的 70%；在體內的免疫原性優于未修飾的酶。靜脈注射小鼠后，未修飾蛋氨酸酶的體內半衰期為 2 h，分別用 4、6 和 8 個分子的 PEG 進行修飾后，其體內半衰期分別延長至 12、18 和30 h。

5 PEG 在納米載體中的應用

最近抗腫瘤藥物研究趨勢之一是對納米載體進行聚乙二醇化，形成 PEG 化納米共聚物給藥系統。由于正常組織的血管內皮細胞排列緊密，大分子的 PEG 難以像小分子藥物一樣透過血管。但在類似于腫瘤等病變組織中，新生血管豐富，且血管內皮細胞彼此連接疏松，間隙較大，因此大分子 PEG 攜帶的藥物可以進入病變組織，進而 PEG 藥物可通過被動靶向作用改善藥物在病變組織的分布，以此提高療效[44]。近年來，有大量關于將 PEG 作為親水基團引入納米粒載體制備抗腫瘤納米粒的研究報道。PEG 化納米共聚物給藥系統主要有 PEG 化的兩親型共聚物納米給藥系統、PEG 化的離子型聚合物納米給藥系統、PEG 化脂質體等[45]。與一般納米載藥微粒相比，經 PEG 修飾的共聚物納米微粒由于 PEG 在其表面形成一個保護層，增加藥物在體內滯留時間，延長其血漿半衰期，改變體內分布，產生器官靶向性，提高主動靶向性從而實現更好的抗腫瘤作用。

6 問題與展望

近年來，隨著對 PEG 技術的不斷深入研究，許多小分子、蛋白以及酶類藥物的 PEG 修飾已卓有成效，諸多國際知名的制藥公司已經或正在積極推進藥物的 PEG 修飾，但技術中也有一些難點和不確定性。例如：① PEG 對蛋白多肽的修飾是一種非選擇性化學反應，PEG 往往不能針對特定的氨基酸進行修飾。如果修飾位點選擇不當，可導致修飾后的產物活性降低或改變蛋白的活性。因此，在對生物大分子類藥物進行 PEG 修飾時，一定要把握好修飾位點、PEG的分子量以及實驗過程中的反應體系等各方面因素。②PEG 化反應僅僅能夠共價結合單一相同鏈長的 PEG，有些時候單一相、統一鏈長的 PEG 并不能完全達到增加生物利用度和延長生物活性半衰期的目的。③目前大多研究采用的是單甲氧基 PEG（mPEG），而一般商品化 mPEG 中均不同程度混有 PEG 二醇，致使不同批次合成的藥物重現性不好，藥效也存在差異。④ PEG 前藥主要通過 EPR 效應增強對病變組織的靶向作用，但靶向性不強，因此，非常有必要對其進一步結構修飾以增強其療效。⑤ PEG 兩端只有兩個活性游離羥基，因此其載藥量低（尤其對小分子藥物）。雖然已有部分 PEG 樹枝狀聚合物合成，從而在一定程度上增加了載藥量，但相對其合成難度及費用來說，還有待進一步改進。

隨著 PEG 研究的高速發展及許多 PEG 衍生試劑的商品化，PEG 化藥物陸續上市，可以預測抗腫瘤藥物的PEG 修飾研究將得到越來越廣泛的重視，特別是提高溶解度、延長血漿半衰期、降低毒性和提高藥物在腫瘤蓄積部位的靶向性方面，PEG 具有持續的魅力。繼 2009年江蘇恒瑞醫藥的 PEG 化天門冬酰胺酶（培門冬酶）和 2011年石藥集團百客（濟南）生物制藥有限公司生產的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液（津優力）先后獲得生產批件后，中國踏進了 PEG 化抗腫瘤藥物的研發之路。目前全世界的研究者也共同關注 PEG 化抗腫瘤藥物的研究，但查閱國內外相關文獻發現在這一領域研究報道較少，所以有待進一步研究。隨著技術的發展和科研工作者的努力，PEG 修飾抗腫瘤藥物具有持續的魅力和非常廣闊的前景。

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