藥品生產過程偏差處理程序

陳妍純

隨著2010版GMP的頒布實施，國家對藥品GMP的要求不斷提高，規范第二百四十八條規定企業均應建立偏差處理的操作規程［1］。對藥品生產過程的偏差處理進行管理，已成為加強藥品生產過程質量控制的重量手段，也是風險管理的重要組成之一［2］。建立生產過程偏差處理程序，為生產過程偏差的處理提供規范的流程，才能使發生的偏差得到有效的處理，以保證藥品生產過程GMP的符合性，保證藥品質量的安全、有效、均一、穩定。

1 定義

偏差:指偏離已批準的程序(指導文件)或標準的任何情況［3］。生產過程的偏差:產品生產過程的一切偏差，包括凡是與現行生產參數、質量參數、物料、文件的執行等發生偏離的情況及生產過程中不可預計的突發異常情況。

2 偏差的處理原則

2.1 出現了偏差必須立即報告并按相應的偏差處理的程序進行處理。

2.2 嚴禁隱瞞不報偏差及產生的原因或未經批準私自進行偏差處理的情況。

2.3 任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。

2.4 在偏差處理的相關流程未完畢前，相關產品不得放行。

2.5 偏差的處理必須確認不能影響最終產品質量，符合質量標準，安全、有效。

3 生產過程偏差的分級

根據偏差的性質、范圍大小、對產品質量潛在影響的程度，對偏差進行分級，例如可分為輕微偏差、較大偏差及嚴重偏差［4］。

3.1 輕微偏差 該偏差屬細小的對文件或程序的偏離，不會影響產品質量，無需進行深入的調查，但必須采取措施進行處理。

3.2 較大偏差 該偏差可能對產品的質量產生實際或潛在的影響，或連續發生類似偏差情況，造成返工、回制等后果必須啟動糾正與預防措施程序進行根本原因調查，制定糾正措施進行整改，以防止類似偏差的再次發生。

3.3 嚴重偏差 違反質量政策或國家法規，危及產品安全及產品形象，該偏差對產品的質量、安全性或有效性，產生嚴重后果的，或可能導致產品的報廢。必須啟動糾正與預防措施程序進行根本原因調查，除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預防性措施。在制定糾正預防措施過程中，還應考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應對涉及嚴重偏差的產品進行穩定性考察［1］。

4 生產過程偏差類型

例如生產條件、物料、質量、設備設施、環境、文件記錄、制藥用水、標識、客戶投訴，以上未列出的可能會對產品質量或質量系統產生潛在影響的事件。

5 職責

5.1 偏差發現人 負責及時、如實報告偏差事件。

5.2 偏差所在部門 負責初步原因分析，采取應急處理措施，確認偏差涉及的相關部門，并召集相關部門負責人對偏差事件進行評估，跟進偏差處理的整個流程，并按批準的結果實施處理。

5.3 偏差涉及的相關部門 對偏差事件進行評估，配合偏差原因的調查，提出相關處理意見及糾正預防措施。

5.4 質量管理部 根據偏差情況及初步原因分析，確定偏差等級，參與調查偏差的原因，提出相關處理意見及糾正預防措施。

5.5 偏差調查小組 負責主要及嚴重偏差的根本原因調查，根據調查結果，制定相應的糾正、預防措施。

5.6 質量受權人 根據相關部門意見和處理建議作最后批準［4］。

6 生產過程偏差的處理流程

6.1 偏差事件的報告

6.1.1 凡發生偏差時，要由發現人及時報告偏差所在部門負責人，并填寫“生產過程偏差處理單”，詳細記錄偏差基本情況及相關信息，如產品名稱、批號、涉及偏差的設備、物料、文件名稱等［5］。

6.1.2 偏差所在部門應確保偏差基本情況描述詳盡屬實，并會同有關人員進行初步調查。

6.1.3 如需采取緊急處理措施的，偏差所在部門應采取急處理措施，如對偏差涉及到的物料、在線產品，中間產品、成品或設備等進行隔離，避免有問題的物料混淆誤用，以減少對生產物料、設備等的影響。

6.1.4 初步調查發現有可能與本批次的前后批次產品有關聯時，則要立即通知質量管理部負責人［5］，采取措施停止相關批次的放行，直到調查確認與之無關方可放行。

6.2 偏差的處理

6.2.1 偏差所在部門負責人確認偏差涉及的相關部門，并召集相關部門負責人評估偏差事件對產品或過程的潛在影響，得到一致意見并形成初步處理建議。

6.2.2 相關部門負責人根據偏差情況，對產品或過程的潛在影響及風險進行初步的評估，各部門負責人必須就涉及到本部門部分的內容提出相關處理意見和相應的措施，并簽名確認。

6.3 生產過程偏差等級的確定

6.3.1 確定偏差等級:質量管理部負責人根據偏差情況、初步原因分析及相關部門評估意見確定偏差等級，如為輕微偏差則無需進行根本原因調查。

6.4 較大偏差及嚴重偏差的調查

6.4.1 成立調查小組開展根本原因調查，調查小組成員由涉及偏差的相關部門人員組成。

6.4.2 調查主要包括以下內容:調查偏差事件相關的操作，相關的文件、記錄、設備等一切與偏差事件相關的因素。包括涉及的所有生產物料、設備、區域、工藝等，以及評價對前后批號的影響、對一些類似發生情況的分析等。

6.4.3 調查小組詳細記錄調查情況，包括根本原因分析、調查結果，對所涉及的產品、物料、設備等的處理提出一致意見。

6.5 糾正與預防措施的制定:根據調查結果，調查小組制定相應的糾正、預防措施及實施計劃，需明確實施CAPA的負責部門，負責人及實施驗收人，預計完成時間，交由各實施部門確認會簽。

6.6 偏差處理的最終批準:質量受權人根據相關部門意見和處理建議，及制定的糾正與預防措施計劃作最后批準，并決定有問題的物料、批次、設備、區域或方法等的最終處理［4］。

6.7 偏差處理的實施:偏差所在部門按批準的意見組織實施，并記錄實施情況。

6.8 偏差處理實施情況的確認:完成糾正、預防措施后，實施部門及時通知指定驗收人，進行實施效果驗證，對符合性、有效性、充分性進行確認，以防止類似偏差的再次發生。

6.9 偏差處理的時限 任何偏差發生后均應及時進行處理，并制定一個具體的處理時限［3］，例如較大及嚴重的偏差處理可要求在發生之日起25個工作日內完成。如不能按時完成，應填寫延期申請，書面說明原因并重新制定完成時間。

7 偏差的記錄

任何偏差均應當有記錄，記錄應及時、準確、完整。偏差的報告、調查、處理及采取的糾正、預防措施，均應有相應的記錄。記錄均應整理歸檔，并長期保存［3］。

8 偏差的回顧與趨勢分析

至少每年對偏差進行一次回顧匯總分析，以推動公司產品質量和質量管理體系的持續改進。

［1］藥品生產質量管理規范(2010年修訂).中華人民共和國衛生部第79號令，2011.

［2］黎陽.藥品生產中偏差的制定與管理.中國藥事，2009，23(2):198.

［3］張愛萍，孫咸澤.藥品GMP指南(質量控制體系).第1版.北京:中國醫藥科技出版社，2011:146-163.

［4］丁德海，江德元.藥品質量受權人培訓教材(第一冊).第1版.北京:國家食品藥品監督管理局培訓中心，2009:254-265.

［5］石秀蘭，熊軍姣.淺談藥品生產企業在藥品生產過程中的偏差管理.中國藥事，2009，23(2):196-197.