蜂毒治療類風濕性關節炎的研究現狀

龔 雁 王金勝 繆曉青 方文富

（福建農林大學蜂學學院，福州金山 350002）

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、炎性、系統性的自身免疫性疾病，病變主要侵犯滑膜關節，表現為滑膜增生，關節破壞以及多臟器損害[1]。類風濕性關節炎在我國的發病率約為0.4%，且仍呈上升趨勢，是嚴重影響人民健康的疾病之一[2]。但迄今未有治療類風濕性關節炎的特效藥，常規的用藥都只能是緩解癥狀，不能根除疾病[3，4]。所以我們急需開發標本兼治、安全有效的藥物，尤其是毒副作用較小的天然藥物，而蜂毒有史以來一直被認為具有很強的抗關節炎作用。

蜂毒是工蜂毒腺和副腺分泌出的具有芳香氣味的一種透明液體，貯存在毒囊中，針刺時由蟄針排出。蜂毒含有多種酶類、脂類、多肽類等物質，作用于人體的神經、心血管、內分泌及免疫等系統，能抗炎、鎮痛、改善微循環、促進機體新陳代謝、調節免疫力和抗病能力[5，6]。

1 類風濕性關節炎的研究現狀

1.1 類風濕性關節炎的臨床癥狀

類風濕性關節炎主要侵犯周圍小關節和大關節，特別是手的近端指間關節、掌指關節、腕關節，呈對稱性的多關節炎[7]。1987年美國風濕病協會發表了修訂的類風濕性關節炎分類標準，此標準在國際上得到廣泛應用。類風濕性關節炎的臨床特征：①以侵犯四肢小關節為主；②多關節受累：一般可累及5個或5個以上；③對稱性分布；④晨僵明顯，活動期常持續1小時以上；⑤關節癥狀至少持續6周以上；⑥關節病變早期因持續性腫脹而活動受限，晚期因關節畸形、強直而固定。

1.2 類風濕性關節炎的病因學說和發病機制

迄今為止類風濕性關節炎的病因仍不清楚。目前認為類風濕性關節炎的病因有：感染因素（細菌、病毒等微生物，特別是EB病毒）；遺傳因素（HLA等位基因）；內分泌因素（雌性激素）；寒冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙及精神刺激等其他因素都可能與類風濕性關節炎的發生有關[8]。其中感染因素和遺傳因素起到主要作用。

現代醫學認為類風濕性關節炎的發病機制可能由于在復雜環境中對某抗原具有敏感性的某些遺傳背景的人受到刺激產生免疫反應而發病。在發病過程中主要發生體液免疫和細胞免疫[9]。

1.3 類風濕性關節炎的治療研究現狀

類風濕性關節炎病因尚不明確，治療的方法和藥物雖然很多，但目前尚無特效療法，臨床多為探索性及對癥性治療。治療類風濕關節炎期望達到以下目的[10]：①控制炎癥；②緩解癥狀；③保護關節功能，防止畸形的發生。

治療類風濕性關節炎的方法很多，除飲食、休息及適當地進行功能鍛煉等一般治療外，還可以西藥治療、中醫藥治療及手術治療。

1.3.1 西藥治療

治療類風濕性關節炎的西藥分為抗炎藥物和改變病程的藥物兩大類[11]?？寡姿幬锞哂邢字雇吹淖饔?，分為非激素類抗炎藥物和糖皮質激素類藥物。糖皮質激素類藥物有潑尼松、地塞米松、氫化可的松等。非激素類抗炎藥有阿司匹林、消炎藥、布洛芬、扶他林等。改變病程的藥物分為慢性作用藥如青霉胺、瑞得，以及一些免疫抑制劑，如甲氨喋呤、環磷酰胺。但是這些西藥的毒副作用很大。

1.3.2 中醫藥治療

近代許多中醫學者、醫生對本病進行了大量專門研究，報道了許多行之有效的藥方，并制成許多中成藥來治療類風濕性關節炎[12]。比如如雷公藤片劑、青風藤提取物做成的風痛寧片、馬錢子攝取物做成的風痛片等，這些藥治療類風濕性關節炎都有一定療效。另外一些蟲類藥，如蜈蚣，蛇的制劑如蛇粉、蛇粉、蛇酒等治療類風濕性關節炎也有一定的療效。治療類風濕關節炎的中醫古方有烏頭湯、川烏頭湯、大風引湯、防己湯、人參湯、壁虎丸、八珍丸等。但是中藥的療效不顯著。

1.3.4 手術治療

外科手術在類風濕關節炎的治療中亦占有—定位置?？梢愿鶕洳幌虻牟±砀淖兌捎貌煌耐饪剖中g，來控制病程發展，改善關節的功能。手術治療類風濕性關節炎的作用包括3個方面[13]：①抗炎，如滑膜切除；②解除神經壓迫，如腕管松解術；③矯正畸形，如關節置換術等。目前應用較多的是滑膜切除術和關節置換術，在我國和歐洲均有應用，而當關節間隙明顯狹窄，嚴重影響患者生活，應盡進行關節置換術[14]。

另外，治療類風濕性關節炎關節炎的方法還有飲食療法、按摩療法、物理療法等。

2 蜂毒對類風濕性關節炎關節炎治療作用

蜂毒治療類風濕性關節炎已有近千年的歷史，臨床和實驗室資料均證實蜂毒不僅對人類類風濕性關節炎有較好的治療作用，對完全弗氏佐劑等引起的類風濕性關節炎模型也具有明顯的抗炎、鎮痛、抗水腫和保護關節炎軟骨的作用[15]。

王法祥等[16]報告了1989~2001年應用蜂毒治療的98例臨床觀察，他們發現臨床治愈率65.7%，顯效率20.2%，有效率10%，無效4.10%，總有效率為率95.90%。蜂毒治療具有取材方便、療效明顯、時間短、安全可靠、操作簡單等特點，值得臨床推廣應用。鄧金峰[17]用蜂針治療類風濕性關節炎53例，總有效率為96.23%，并認為如果將蜂毒的藥理作用及針刺的調整作用結合起來，比單純使用蜂毒或單純針刺治療效果好。張秀蘭等[18]采用蜂毒療法配合中藥治療類風濕性關節炎，療效顯著共治療90例，臨床治愈11例，占12.2%，顯效率為93.3%，此方法特點為：療效確切，經濟簡便，毒副作用小，便于臨床推行，采用蜂毒療法配合中藥治療類風濕型關節炎，取得了顯著的近期療效和穩固的遠期療效。

早在1979年，Chang Yi Han等[19]就研究發現蜂毒對佐劑性關節炎有治療效果，他們推測蜂毒的抗關節炎機制可能有兩點：通過抗原競爭改變免反應；通過類固醇或其他機制起到抗炎作用。羅卉等[20]研究肯定了蜂毒注射液對AA大鼠的抗炎作用，蜂毒能減輕大鼠關節腫脹，明顯減少滑膜組織炎性細胞浸潤，降低血清中TNF-α，IL-1β濃度，延緩骨質破壞。Lee等[21]研究了全蜂毒對佐劑性關節炎大鼠的治療作用。大鼠分成治療前組、治療后組、模型組。治療前組是在造模前進行蜂毒治療，模型組右后足跖注射0.1mL完全弗氏佐劑誘導產生關節炎，治療后組是在關節炎誘導14d后進行蜂毒治療14d。結果發現蜂毒治療前組抑制了炎性水腫和多關節炎的形成，蜂毒后組緩解了關節炎大鼠的炎性水腫，總之蜂毒抑制關節炎炎癥和骨骼變化。Kang等[22]評估全蜂毒對佐劑性關節炎大鼠的治療效果。每只SD雄性大鼠右后足跖注射0.1mL完全弗氏佐劑誘導佐劑性關節炎。14d后模型建立，治療組進行皮下注射蜂毒0.1mL，對照組注射生理鹽水。觀察蜂毒治療前后大鼠炎性腫脹和多關節炎指數的變化，進并行組織病理學檢查，外周血血細胞計數等。結果顯示全蜂毒抑制大鼠關節炎癥，對佐劑性關節炎大鼠的有一定治療作用。

3 蜂毒對類風濕性關節炎作用機制研究

類風濕性關節炎屬于中醫“痹癥”范疇。中醫認為，類風濕性關節炎是風寒濕邪入侵，導致關節、筋脈、肌肉的氣血運行不暢，出現關節腫脹、疼痛、變形的病癥[23]。中醫理論中以毒攻毒傳統學說在《黃帝內經》中早有記載，即：病生于內其治宜毒藥。中醫認為蜂毒療法可使病人氣血通暢，經絡疏通，對痹癥有良好的治療作用[24]。蜂毒作為中藥來治療類風濕性關節炎歷史悠久，但是它的作用機制及有效活性成分不清，這已成為蜂毒治療類風濕性關節炎應用前景的障礙之一。目前認為蜂毒治療類風濕性關節炎的主要作用機制為：①消炎鎮痛作用；②改善微循環；③免疫調節作用；④促進腎上腺皮質激素分泌。

3.1 消炎鎮痛作用

蜂毒中所含的蜂毒肽對煙堿型膽堿受體有選擇性阻滯作用，可透過血腦屏障直接作用于中樞神經系統，據有實驗證實，其鎮痛作用、鎮痛指數、鎮痛時間優于強的松等鎮痛藥[25]。蜂毒中的透明質酸酶參與蜂毒對組織的局部作用，使蜂毒成分在局部滲透和擴張，達到協同鎮痛作用。蜂毒肽還抑制白細胞的移行，從而也就抑制了關節炎局部的炎癥反應。

3.2 改善微循環

蜂毒可以抑制血小板的凝集作用，同時蜂毒可抑制凝血致活酶的產生或使凝血致活酶失去活性，血纖維蛋白溶解活性增高，從而破壞了正常凝血過程的進行[26]。血液黏度降低，有利于微循環改善。實驗結果表明[27]，活蜂螫刺可使血流量增加，尤其是針刺側局部影響較大。同時觀察到蜂針能使肢體供血增加，血管充盈加快，血流阻力減少。蜂毒改善微循環作用是治療類風濕性關節炎的重要機理之一。

3.3 免疫調節作用

現代醫學認為類風濕性關節炎是一種自身免疫性疾病。大量的研究發現，在類風濕性關節炎患者的滑膜組織和滑膜液中，出現異常增多的免疫細胞（如T細胞、B細胞）和免疫分子[28]。蜂毒有較強的調節免疫作用，提高各類免疫球蛋白，激活免疫控制系統。

3.4 促進腎上腺皮質激素分泌

蜂毒中所含的蜂毒明肽能刺激垂體—腎上腺軸，增加腎上腺皮質重量，使促腎上腺皮質激素和皮質激素增加[29]。這些激素具有很好的抗炎作用，從而起到抗風濕作用。

近年來，人們逐漸接受蜂毒療法來治療類風濕性關節炎。蜂毒療法不僅在臨床應用上得到了較好的推廣，而且越來越多的學者開始深入研究蜂毒抗關節炎的作用機制。但是目前對于蜂毒抗關節炎的作用機制說法不一，仍有待于進一步地研究。

[1] 柴可夫. 類風濕性關節炎[M]. 北京: 科學技術文獻出版社, 2000,18-21.

[2] 曲永鑫. 類風濕關節炎的研究進展[J]. 醫藥與保健, 2001, 18(5):206。

[3] 李瑞華. 類風濕性關節炎的藥物治療[J]. 中國中醫藥現代遠程教育, 2012, 10(5): 91-92.

[4] 尹俊濱, 高飛, 等. 治療類風濕性關節炎的研究進展[J]. 現代生物醫學進展, 2009, 9(21): 4172-4174.

[5] 黃勝光, 等. 國外研究蜂毒抗炎抗痛作用的情況簡介[J]. 中國蜂業, 2009, 60(4): 38-39.

[6] 庹航行,等.蜂毒及其主要臨床應用的研究進展[J]. 醫學理論與實踐, 2009, 22(0).

[7] 趙林華, 等. 類風濕新關節炎病理生理特點與中醫四診信息的相關性分析[J]. 廣州中醫藥大學學報, 2006, 23(2): 112-117.

[8] 蔡文虹, 孫保東, 等. 類風濕性關節炎病因學概述[J]. 中國當代醫藥, 2012, 19(5): 11-12.

[9] 張玲玲, 沈玉先, 魏偉, 等. 類風濕關節炎的關節滑膜病理生理機制[J]. 生理科學進展, 2003, 34(2): 144-147.

[10] 尹俊濱, 高飛, 等. 治療類風濕性關節炎的研究進展[J]. 現代生物醫學進展, 2009, 9(21): 4172-4174.

[11] 李瑞華. 類風濕性關節炎的藥物治療[J]. 中國中醫藥現代遠程教育, 2012, 10(5): 91-92.

[12] 盛好, 安莉萍, 等. 類風濕性關節炎的中醫研究近況[J]. 中國現代醫藥雜志, 2012, 14(1): 130-132.

[13] 段小軍, 楊柳, 等. 類風濕性關節炎前足畸形重建手術的近期療效[J]. 中國修復重建外科修復手術, 2012, 26(4): 445-448.

[14] Markham A, Lamb H M. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis[J]. Drugs, 2002, 59 (6): 1341-1359.

[15] Ruderman EM. Current and future pharmaceutical therapy for rheumatoid arthritis[J]. Curr pharm, 2005, 11(4): 671-684.

[16] 王法祥, 等. 蜂毒治療風濕性關節炎98例[J]. 中國民間療法,2003, 11(6).

[17] 鄧金鋒.蜂針治療類風濕性關節炎53例[J]. 針灸臨床雜志, 1996,12.

[18] 張秀蘭, 聶承和, 蘇和祖. 蜂針療法配合中藥治療類風濕性關節炎90例[J]. 山東中醫雜志,1997.

[19] Yi Han Chang, Marcia L. Bliven. Anti-arthritic effect of bee venom[J]. Agents and Actions. 1979, 9(2).

[20] 羅卉, 左曉霞等. 蜂毒對大鼠佐劑性關節炎的影響[J].中南大學學報(醫學版), 2006, 31(6).

[21] Lee, Jae Yeong, et al. Inhibitory effect of whole bee venom in adjuvant-induced arthritis rats [J]. In Vivo, 2005, 19(4): 801-805.

[22] Kang S, Pak S, et al. The whole bee venom on arthritis[J]. Am J Chin Med, 2002, 30 (1): 73-80.

[23] 宋耀鴻, 等. 從痹氣理論探討類風濕性關節炎發病機制[J]. 遼寧中醫雜志, 2007, 34(8): 1056-1057.

[24] 錢銳. 蜜蜂毒的成分、藥理及醫用[J]. 蜜蜂雜志, 1998, (7): 7.

[25] 李晶華, 等. 蜂毒肽大鼠足三里微量注射的抗炎、鎮痛作用研究[J]. 陜西中醫學院學報, 2012, 35(4).:74-76.

[26] 吳國屏. 蜂毒體外抗凝和降粘作用初探[J]. 蜜蜂雜志, 1999, (6): 3.

[27] 趙明. 針灸治療類風濕性關節炎述評[J]. 河南中醫,2011,31(7).

[28] Newkirk M M. Rheumatoid factors: what do they tell us? [J]. J Rheumatol, 2002, 29: 2034-2040.

[29] 丁秀娟,奚桂芳,睢久紅．針刺對類風關患者血清皮質醇含量的影響[J]．上海針灸雜志, 1993, 12(1):24．