帕米磷酸二鈉合成工藝的改進

王英杰

浙江奧托康制藥集團股份有限公司，浙江金華 321053

帕米膦酸二鈉（3-氨基-1-羥基亞丙基），是一種雙膦酸二鈉鹽的五水合物，可以抑制骨吸收，由德國Henkel 公司研發。1989年第1次在英國上市，臨床上主要用于由溶骨性癌轉移及惡性腫瘤并發高血鈣癥所引發的疼痛[1]。將該品進行動物和體外實驗時，對羥磷灰石的溶解，和骨吸收表現出強烈的抑制性，同時還可以對骨細胞的活性進行破壞[2-3]。有相關文獻記載帕米膦酸二鈉的合成路線，是以3-氨基丙酸經過和不同試劑反應之后得到帕米膦酸，然后再生成帕米膦酸的二鈉鹽。在制備帕米膦酸是，主要有一下幾種溶劑和試劑：①以三氯化磷和亞磷酸為試劑，同時通入氯氣[4]，但是反應中有粘稠物產生，且氯氣有較大的毒性，不易操作；②以五氯化磷和亞磷酸為試劑，以氯苯為溶劑[4]，反應中也有粘稠物產生，且五氯化磷有較大的吸潮性和刺激性；③以三氯化磷和磷酸為試劑，以甲磺酸為溶劑[5]，但是反應需在低溫下進行，反應速度慢，所需要的時間長；④以三氯化磷和磷酸為試劑，以氯苯為溶劑[6]，這種方法引入同樣存在粘稠物的問題。本次試驗，主要對方法④進行了研究和改進，現將大致的合成過程報道如下。

1 合成路線

1.1 反應原理

3-氨基丙酸+三氯化磷+鹽酸+85%的磷酸→帕米膦酸+氫氧化鈉的水溶液→帕米膦酸二鈉。

1.2 反應的主要原料，儀器和試劑

所用的原料有3-氨基丙酸（98.6%），三氯氧磷（分析純），亞磷酸（分析純），氯苯（分析純），氫氧化鈉（分析純）；所用的儀器有傅里葉轉換紅外光譜儀（NICOLET AVATAR 360 FT-IR），熔點測試儀（RD-1），元素分析儀（Vario EL）,HPLC（SCL-10A SP）,根據《中華人民共和國藥典》（1995年版）進行測定。系統適用性試驗與色譜條件所用的試劑有十八烷基硅烷鍵合硅膠，pH 為9.18的硼砂緩沖液，乙腈。且硼砂緩沖液：乙腈=85∶15。用熒光檢測器進行監測，發射光的波長為480 nm，激發光的波長為390 nm。理論塔板數不能低于2 000（以帕米磷酸鈉峰計）。

1.3 反應過程

1.3.1 制備帕米膦酸 將230.5 mL 的85%的磷酸和1.4 L 氯苯加入至3 L 的四頸瓶中，攪拌均勻之后將反應液加熱至90 ℃然后再緩慢滴加443.5 mL 三氯化磷，并將溫度控制在95～100 ℃之間，滴加完畢后繼續在100 ℃的條件下攪拌反應3 h。靜置分層，將上層液體傾去，將下層的粘稠物質留在瓶底，再加入1.3 L9 mol/L 的鹽酸，混合均勻之后加熱回流3 h。反應完成之后將反應液倒入8 L 丙酮中，靜置分層（所需時間較長），第2天進行抽濾，并用丙酮和水依次洗滌濾餅。洗滌完成之后，將所得的帕米膦酸粗品進行干燥，干燥之后稱量為218.6 g。而剩余的母液再進行減壓蒸餾，將水分蒸去，然后再剩余物中加入1 L 丙酮，靜置分層，隔夜進行抽濾，將濾餅干燥之后，又得到帕米膦酸18.2 g。因此，共得到帕米膦酸236.8g，熔點在232～234 ℃之間，符合要求，產率為50.8%，比相關文獻記載的22%要高。

1.3.2 制備帕米膦酸二鈉 將所制得的233g 帕米膦酸加入至700 mL 水中，將溶液加熱至50 ℃，然后滴加205 mL 40%的氫氧化鈉水溶液，滴加完畢之后再同等溫度下攪拌30 min。充分攪拌之后將溶液進行過濾，并再加入水700 mL，且加熱至75℃，充分攪拌30 min,將溶液進行減壓濃縮直至有晶體產生，將反應液冷卻至室溫后置于冰箱中。隔夜抽濾，使用200 mL 水和300 mL 66%的甲醇一次洗滌濾餅，洗凈之后進行干燥，得到帕米膦酸二鈉246.2 g。再將母液進行減壓蒸餾，水分蒸去之后靜置析晶，洗滌，干燥，又得到帕米膦酸二鈉26.0 g。因此，共得到帕米膦酸二鈉272.2g，產率為73.7%。產物的熔點為210～212 ℃，用HPLC法測得產物的純度的99.73，符合藥典的標準。用差式熱分析法對產物進行分析，在103～143 ℃之間有失重的現象，且失重率為23.08%，說明產物中有5個結晶水。對產物（C3H9NNa2O7P25H2O）進行元素分析，測得C:10.05%,H:5.07%,N:3.71%,而理論值為C:9.75%，H:5.19%，N:3.79%。IRV（cm-1）:1108.5，1176.6，1652.2，2677.6，2578.3，3119.9，3365.8.核磁共振的檢測結果為，位移3.33處（t，J=11.3Hz，2H,CH2），位移2.32-2.22 處（m，CH2）。

2 討論

該次研究主要是對文獻中的途徑四進行了改進，以3-氨基丙酸在95～100 ℃的反應溫度下，和三氯化磷以及85%的磷酸進行反應，并且，將途徑二中的投料摩爾比（1∶2），在反應進行3 h之后加入濃度為9 mol/L 的鹽酸，加熱回流3 h 之后產生粘稠物。然后將粘稠物轉移至有機溶劑丙酮中進行析晶，過濾，洗滌，干燥，得到帕米膦酸。其產率為50.8%，而文獻記載，磷酸和3-氨基丙酸的投料比為1∶1，加熱回流水解的時間為30 min,產率為22%)。再將帕米膦酸和氫氧化鈉的水溶液進行反應，在75 ℃時再補充適量的水。用減壓蒸餾的方法除去大部分水之后將溶液冷卻析晶。析晶之后進行抽濾，將得到的粗品進行干燥后得到帕米膦酸二鈉的純品。此途徑的總產率為37.4%，比文獻記載的收率29.7%，提高了7.3%，且原工藝在得到帕米膦酸二鈉鹽之后，主要是通過濃縮來提高收率，這種方法難控制，而且影響收率。該次試驗通過參考其他文獻[8-9]進行了改進，得到了更高的收率。綜上所述，在將工藝改進后，不僅簡化了操作過程，降低了生產成本，而且在保證產品質量的同時，也提高了產品的收率，非常值得推廣。

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