氟比洛芬有關物質的合成

楊紅光，王慶河，王亞麗，馬文希，程卯生

(沈陽藥科大學 基于靶點的藥物設計與研究教育部重點實驗室，遼寧 沈陽110016)

(Key Laboratory of Structure-Based Drug Design ＆Discovery(Shengyang Pharmaceutical University)，Ministry of Education，Shengyang 110016，China)

氟比洛芬(flurbiprofen)化學名為2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸，是由英國布茨公司開發的非甾體抗炎鎮痛藥。1976 年在英國上市，已列入英國、美國、歐洲、日本藥典，臨床上用于類風濕性關節炎、變節性關節炎、強制性脊椎炎等的治療。氟比洛芬的消炎鎮痛作用強，半衰期較長，服用劑量在苯丙酸類藥物中最小。在氟比洛芬的合成中會有一些副產物生成，對其進行合成研究，有利于提高氟比洛芬的用藥安全性，為此本文作者對氟比洛芬的有關物質進行了合成。

1 合成路線

有關氟比洛芬的合成方法，文獻報道較多。近些年對其合成工藝改進的報道［1-2］多以2-氟-4-溴聯苯為起始原料，經格氏反應制得格氏試劑，再與2-溴丙酸乙酯偶聯得到中間體2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸乙酯，隨后堿水解得到氟比洛芬。據歐洲藥典記載，氟比洛芬的質量控制要求對(2RS)-2-(4-聯苯基)丙酸(Ⅰ)、1-(2-氟-4-聯苯基)乙酮(Ⅱ)、2-氟-4-聯苯基羧甲酸(Ⅲ)進行含量測定，而目前國內尚無相應的對照品供應，因此對上述雜質進行合成研究具有重要意義。

Grigg 等［3］對(2RS)-2-(4-聯苯基)丙酸(Ⅰ)的合成方法做了報道:以4-溴聯苯為起始原料，經Suzuki 反應，Cu 催化下的硼氫化、羧化反應，最終得到Ⅰ。此合成反應過程中使用了過渡金屬催化劑，價格昂貴，且硼化物毒性大。本文作者參考氟比洛芬的合成方法，經過優化，以4-溴聯苯為起始物，經Grignard 反應制得相應格氏試劑，再與2-溴丙酸乙酯交叉偶聯、堿水解得到目標化合物。此方法具有后處理簡單、原料易得、成本低等特點。Eknath 等［4］對1-(2-氟-4-聯苯基)乙酮(Ⅱ)的合成方法進行了報道，其中采用高價碘氧化試劑，反應時間長，成本較高。2-氟-4-聯苯基甲酸(Ⅲ)的合成［5-6］與氟比洛芬的合成方法一致。鑒于目標化合物Ⅱ和Ⅲ有相同的母核，本文作者均以2-氟-4-溴聯苯為起始原料，經Grigand 反應，分別與乙酸酐和二氧化碳反應制得相應的目標產物。氟比洛芬有關物質(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)的合成路線見圖1。

Figure 1 The synthetic routes to the target compounds

Continued Figure 1

2 合成實驗

熔點采用Büchi B -540 熔點測定儀測定(溫度未經校正);核磁共振氫譜采用Bruker ARX -300 型核磁共振儀測定(TMS 為內標);質譜采用Agilent 1100 LC -MSD -Trap -SL 質譜儀測定。薄層色譜法用硅膠板由青島海洋化工廠生產;反應所用試劑均為國產分析純或化學純試劑。

2.1 (2RS)-2-(4-聯苯基)丙酸(Ⅰ)的合成

向干燥的反應瓶中加入0.53 g(23.1 mmol)鎂屑、80 mL 四氫呋喃(4 ? 分子篩干燥)、一粒碘，將溶于30 mL 四氫呋喃中的4-溴聯苯5 g(22 mmol)加入滴液漏斗中，整個反應體系用氬氣保護?；亓鳡顟B下滴加少量4-溴聯苯的THF溶液(5 mL)，回流反應至碘顏色消失，繼續滴加剩余原料4-溴聯苯。待鎂屑反應完畢，降至室溫，滴加2-溴丙酸乙酯3.03 mL(22 mmol)，回流反應2 h。蒸除THF，加入20 mL 0.52 mol·L-1稀硫酸淬滅反應，攪拌30 min，石油醚萃取(30 mL ×3)，收集有機相，減壓蒸除溶劑，得到的油狀物溶于30 mL 乙醇中，滴加氫氧化鉀溶液(2.22 g 氫氧化鉀，15 mL 水)，滴畢，回流反應1 h。冷至室溫，蒸除乙醇，水層用濃鹽酸調pH 值為2 ～3，有固體析出，抽濾，50 mL 石油醚(bp 60 ～90 ℃)重結晶，得白色固體(Ⅰ)3.22 g，總收率64.8 %，mp 137.9 ～140.1 ℃。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ:12.35(1H，s，COOH)，7.65(2H，d，J=1.3 Hz，Ph-H)，7.62(1H，s，Ph-H)，7.59(1H，s，Ph-H)，7.46(2H，t，J=7.2 Hz，Ph-H)，7.37(3H，m，Ph-H)，3.72(1H，q，CH)，1.39(3H，d，J=7.1 Hz，CH3)。ESI-MSm/z:249.1［M +Na］+。

2.2 1-(2-氟-4-聯苯基)乙酮(Ⅱ)的合成

向反應瓶中加入0.5 g(21 mmol)鎂屑、70 mL 四氫呋喃(4 ? 分子篩干燥)、一粒碘，將溶于50 mL THF 的2-氟-4-溴聯苯5 g(20 mmol)加入滴液漏斗中，反應體系用氬氣保護?；亓飨碌渭由倭?-氟-4-溴聯苯的THF 溶液(10mL)，待碘的顏色消失時滴加剩余原料。鎂屑反應完畢后降至室溫，轉移至冷肼，于-78 ℃緩慢滴加乙酸酐1.89 mL(20 mmol)，滴畢室溫反應3 h。減壓蒸除THF，加入30 mL 0.52 mol·L-1稀硫酸淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)，無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除乙酸乙酯，得黃色蠟狀產物，柱色譜分離得3.16 g 白色固體，收率73.8 %，mp 96.1 ～98.0 ℃。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ:7.85(2H，m，Ph-H)，7.69(1H，t，J=8.0 Hz，Ph-H)，7.60(2H，m，Ph-H)，7.49(3H，m，Ph-H)，2.62(3H，s，CH3)。ESI-MSm/z:215.0［M +H］+。

2.3 2-氟-4-聯苯基羧酸(Ⅲ)的合成

向反應瓶中加入1 g(42 mmol)鎂屑、120 mL四氫呋喃(4 ? 分子篩干燥)、一粒碘，將溶于50 mL THF 的2-氟4-溴聯苯10 g(40 mmol)加入滴液漏斗中，反應體系用氬氣保護?；亓飨碌渭由倭?-氟-4-溴聯苯的THF 溶液(10 mL)，待碘的顏色消失時滴加剩余原料。鎂屑反應完畢后降至室溫，轉移至冷肼，-20 ℃下通入二氧化碳氣體20 min，室溫攪拌4 h。減壓蒸除THF，加入40 mL 0.52 mol·L-1稀硫酸淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)，無水硫酸鈉干燥過夜。減壓蒸除乙酸乙酯，得類白色固體，二氯甲烷重結晶得7.52 g 白色針狀結晶，收率87.0 %，mp 223.4 ～225.9 ℃。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6)δ:13.33(1H，s，COOH)，7.85 (1H，dd，J= 8.0，1.4 Hz，Ph-H)，7.75(1H，dd，J=8.0，1.4 Hz，Ph-H)，7.65(1H，t，J=8.0 Hz，Ph-H)，7.59(2H，m，Ph-H)，7.49(3H，m，Ph-H)。ESI-MSm/z:214.8［M -H］-。

［1］ 王尊元，馬臻，梁美好，等. 氟比洛芬的新法合成［J］.齊魯藥事，2005，24(11):687 -688.

［2］ 蔡漢興，朱明生，邱春明，等.2-(3-氟-4-苯基)苯丙酸合成［J］.江西化工，2006，3:83 -86.

［3］ GRIGG R D，RIGOLI J W，HOVELN R V，et al.Beyond benzyl grignards:facile generation of benzyl carbanions from styrenes［J］. Chem Eur J，2012，18(30):9391 -9396.

［4］ BELLALE E V，BHALERAO D S，AKAMANCHI K G.Oxidative conversion of α，α-disubstituted acetamides to corresponding one-carbon-shorter ketones using hypervalent iodine reagents in combination with tetraethylammonium bromide［J］.J Org Chem，2008，73(23):9473 -9475.

［5］ NAGARATHNAM D，ASGARI D，SHAO J X，et al.Rho-kinase inhibitors:US，0208659［P］.2001-03-21.

［6］ CAPET M，LEVOIN N，BERREBI-BERTRAND I，et al.Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists:EP，2008057571［P］.2008 -06 -15.