ICU病人鎮痛鎮靜研究新進展

李 昶

(天津中醫藥學科，天津 300193

天津市第五中心醫院重癥醫學科， 天津 300450)

本文就近年來國內外對于鎮痛鎮靜現狀、相關藥物研究治療新進展做一綜述。

1 鎮痛鎮靜的目的及意義

鎮痛與鎮靜治療是特指應用藥物手段以消除病人痛苦，減輕病人焦慮和激惹，催眠并誘導遺忘的治療。鎮痛與鎮靜治療并不等同，鎮痛治療是基礎，鎮靜必須是在充分鎮痛的基礎之上幫助病人克服焦慮，增加睡眠和遺忘的進一步治療[1]。同時，可以減少或消除患者對于在ICU治療期間的痛苦記憶。減少甚至消除譫妄的發生，以減少患者因氧耗增加而造成的器官代謝負擔的增加。近年來，鎮痛與鎮靜治療成為ICU常用治療方案之一，以達到保持重癥患者處于最舒適和最安全的狀態[2]。具有免疫調節、器官功能保護作用，對病死率有一定影響[3-5]。此外，一項研究表明[6]以鎮痛為基礎的鎮靜治療與傳統意義的鎮靜治療相比較，前者顯著降低28d住院費用。

2 鎮痛鎮靜的現狀

2.1 鎮痛鎮靜不足:研究表明[7]不適當的鎮痛鎮靜治療在臨床上非常常見。一方面，鎮痛鎮靜不足普遍存在。疼痛會使患者產生心理和生理的應激反應，導致氧耗增加、應激性潰瘍、高凝狀態等，對ICU患者恢復極為不利。一項研究表明[8]，對66例曾于ICU接受治療患者的調查表明，12%患者認為難以忍受的疼痛是無法忘卻的記憶。Payen[9]研究表明，機械通氣患者隨著機械通氣時間的延長，疼痛評分(Behavioral Pain Scale，BPS)逐漸增高，表明患者對于疼痛的不良感受越來越強烈。Robinson[10]研究了髖部骨折鎮痛不足與譫妄之間的關系，研究納入術后發生譫妄、無譫妄各43例，結果顯示無譫妄組鎮痛有效性48.21%，而譫妄組鎮痛僅為26.14%。由此可知鎮痛不足可導致譫妄發生率增加。Weinert[11]所做的一項多中心調查報告顯示，計劃鎮靜策略在相當一部分醫院ICU中并未得到良好實施。同樣，對我國部分三級甲等教學醫院的調查發現[12]近37.4%的ICU重癥患者未給與任何鎮靜治療，而接受鎮靜治療的僅僅占不到15%。

2.2 鎮靜過度:另一方面，ICU內鎮靜過度也存在。Jecson[7]所做的一項薈萃分析表明，過度鎮靜發生率從2.8%-44%。Payen[9]研究表明，在法國44個中心參與的隨機、對照、雙盲試驗中顯示41%-57%患者發生過度鎮靜導致的嚴重的蘇醒延遲。研究表明[13]過度鎮靜會導致患者機械通氣時間延長、VAP發生率上升、深靜脈血栓形成、住院花費及病死率增加。Bray[14]在研究了18例兒童病例后提出了“丙泊酚輸注綜合征”(propofol infusion syndrome，PRIS)這一概念，指長期大劑量應用丙泊酚而引發的以代謝性酸中毒、高脂血癥、心力衰竭伴肝臟腫大并最終導致死亡的綜合征。Carey[15]進一步研究發現 PRIS還包括橫紋肌溶解、高鉀血癥、腎衰竭以及類似于布魯戈登綜合征的右心前區心電圖異常改變等臨床表現。

3 鎮痛鎮靜藥物治療進展

3.1 阿片類藥物:阿片類藥物具有起效快、易調控、較少代謝產物蓄積以及費用低廉的優點。其多為相對選擇μ受體激動劑。代表藥物有芬太尼、瑞芬太尼及舒芬太尼、嗎啡。研究表明[16-19]阿片類藥物可能通過改變免疫反應致使感染的風險增大。還有研究[20]表明急性接觸阿片類藥物可抑制有絲分裂原刺激T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖，抑制自然殺傷細胞(NK)的細胞毒活性、抗體的產生、巨噬細胞的遷移和吞噬功能及 IL-2、IFN-γ、TNF-α 和 NO 產生。Saurer[21]研究表明嗎啡通過活化大腦中的伏隔核多巴胺D1受體對NK細胞表達起調控作用。Zaborina等[22]研究了銅綠假單胞菌與阿片類藥物的關系，結果表明，銅綠假單胞菌可以攔截并整合宿主應激時釋放的阿片類物質，使其自身毒力增強。此外，Gay的研究[23]表明應用阿片類藥物可明顯抑制快眼睡眠，使患者喪失正常的晝夜節律從而導致睡眠紊亂。

3.2 苯二氮卓類藥物和丙泊酚:苯二氮卓類藥物通過與中樞神經系統內GABA受體的相互作用，產生劑量相關的催眠、抗焦慮和順行性遺忘作用;其本身無鎮痛作用，但與阿片類鎮痛藥有協同作用，可明顯減少阿片類藥物的用量。苯二氮卓類藥物的作用存在較大的個體差異。ICU常用的苯二氮卓類藥為咪唑安定(midazolam)、氯羥安定(lorazepam)及安定(diazepam)。臨床劑量咪唑安定對中性粒細胞的呼吸爆發活動的影響有限，使用較高劑量時可影響中性粒細胞的功能。另有研究[24]表明咪唑安定對GFR和尿流速率沒有顯著影響。該研究還顯示，丙泊酚是一種廣泛使用的靜脈鎮靜藥物;特點是起效快，作用時間短，撤藥后迅速清醒，且鎮靜深度呈劑量依賴性，鎮靜深度容易控制。丙泊酚亦可產生遺忘作用和抗驚厥作用。丙泊酚具有減少腦血流、降低顱內壓(ICP)，降低腦氧代謝率(CMRO2)的作用。用于顱腦損傷病人的鎮靜可減輕ICP的升高。而且丙泊酚半衰期短，停藥后清醒快，利于進行神經系統評估。丙泊酚增加大鼠腎臟近曲小管對鈉和水的重吸收，可能是其對尿量影響的機制。相關研究[25，26]表明丙泊酚在膿毒癥性休克時可顯著抑制炎性因子的轉錄和釋放，降低血清尿素氮和肌酐水平，對腎功能具有保護。丙泊酚是一種親脂性鎮靜藥物，其結構與Vit E相似，具有抗氧化作用，減少重要臟器的中的脂質過氧化反應。此外，嚴重創傷、應激反應情況下丙泊酚的負性肌力作用對心功能起到進行性抑制作用，可能參與了心律失常的發生。

3.3 右美托咪定:α2受體激動劑可抑制去甲腎上腺素能神經遞質，抑制交感神經，具有較強的鎮靜作用。右美托咪定為一種新型鎮靜藥物，具有α2受體的高度選擇性，具有鎮痛鎮靜雙重作用，通過激活α2受體增強阿片類藥物的鎮痛效果，減少阿片類藥物的應用計量。沒有明顯的心血管抑制作用。近年發現中性粒細胞內含有α2腎上腺素受體，α2受體激動劑可抑制腺苷酸環化酶，減少cAMP的產生，從而調節免疫功能。Pratik等[27]對比右美托咪定和地西泮在重癥感染患者中療效，發現前者的早期應用可大幅度減低病死率和抑制內毒素引起的炎癥反應。Sanders等[4]研究表明右美托咪定因其具有交感神經阻滯作用而可應用于治療膿毒癥高危因素的患者。Richard等[28]通過一項前瞻性、雙盲、對照研究比較右美托咪定與咪達唑侖在氣管插管患者鎮靜治療中的應用，結果顯示治療組與對照組達到輕、中度鎮靜目標比例接近，但前者譫妄發生率比咪達唑侖組發生率低(54%vs 76.6%)，具有統計學意義。進一步研究顯示，右美托咪定組平均脫機時間比對照組早2d，原因在于右美托咪定具有鎮痛鎮靜雙重作用。

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