心可舒對2型糖尿病合并急性心肌梗死患者基質金屬蛋白酶9和C反應蛋白的影響

楊明信，翟寶偉，魏燕妮，王阿蘭，李道遠

血管病變是2型糖尿病重要并發癥之一，2型糖尿病患者冠心病的發生率是非糖尿病患者的2～4倍，急性心肌梗死患者中16.7%合并糖尿病。心肌梗死后常伴隨著膠原的降解、心肌間質的重構?；|金屬蛋白酶(MMP)是溶解纖維膠原的主要酶系，位于心肌間質，胰酶和纖溶酶可使他們激活，在急性心肌梗死患者心肌中MMP-9活性明顯升高，導致細胞外基質降解，促進了左心室的擴大[1]。心可舒具有抗炎、調脂、改善血管內皮功能、調節前列環素(PGI2) -血栓素A2(TXA2)平衡等作用，但關于其對2型糖尿病合并急性心肌梗死患者血清MMP-9和C反應蛋白(CRP)水平的相關報道較少。本研究探討心可舒對2型糖尿病合并急性心肌梗死患者MMP-9和CRP水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2010年9月—2012年10月心內科住院治療的符合溶栓條件的2型糖尿病合并急性心肌梗死患者38例(均為急性心肌梗死發病12 h之內)，采用隨機數字表法隨機分為心可舒組19例，男10例、女9例，年齡43～76歲，平均(57.2±3.6)歲；非心可舒組19例，男12例、女7例，年齡42～75歲，平均(53.4±4.7)歲。另選擇同時期體檢的健康者23例為對照組，其中男14例，女9例；年齡41～78歲，平均(56.3±4.4)歲。排除標準：(1)體質指數(BMI)<19 kg/m2或>35 kg/m2。(2)血白細胞計數<4×109/L,或血小板計數<90×109/L。(3)嚴重或活動性感染性疾病、嚴重血液系統疾病、肝腎功能不全、免疫性疾病。(4)骨髓移植術。(5)風濕瓣膜性心臟病。(6)嚴重創傷或腫瘤。(7)近期使用抗氧化、非甾體類抗炎鎮痛藥及激素等。(8)未進行溶栓治療者。急性心肌梗死的診斷標準必須至少具備下列3條標準中的2條：(1)缺血性胸痛的臨床病史；(2)心電圖的動態演變；(3)心肌壞死的血清心肌標志物水平的動態改變。糖尿病的診斷標準參照世界衛生組織1999年的診斷標準，即符合下述標準之一的患者，在次日復診仍符合3條標準之一者即診斷為糖尿?。?1)有糖尿病癥狀，并且隨機血糖≥11.1 mmol/L。(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹狀態定義為至少8 h內無熱量攝入。(3)口服葡萄糖耐量試驗 2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.2 方法 患者入院后符合溶栓條件者均應用尿激酶溶栓(2.2萬U/kg)。并應用拜阿司匹林、氯吡格雷(波利維)抗血小板，低分子肝素抗凝、阿托伐他汀調脂等常規治療，并停服雙胍類、磺脲類等口服降糖藥，應用諾和靈30R皮下注射調節血糖水平。心可舒組在上述治療基礎上給予心可舒，4片/次(重慶希爾安藥業有限公司),3次/d。兩組患者分別于入院時和入院14 d、28 d抽空腹靜脈血，對照組體檢時抽空腹靜脈血。血標本均在取血后2 h內離心(4 000 r/min)，分離血清，-70 ℃冷凍保存。雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法測定血清MMP-9水平，試劑盒購自上海滬峰生物科技有限公司；顆粒增強免疫透射比濁法測定CRP水平，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司。冠脈血管再通的判斷：主要依據溶栓開始后2 h內出現以下特點可考慮血管再通成功：(1)胸痛突然減輕或消失；(2)上抬的ST段2 h內回落>50%；(3)出現再灌注性心律失常；(4)肌酸激酶(CK)或肌酸激酶同工酶(CK-MB)酶峰值分別提前距發病16 h或14 h內。

2 結果

2.1 一般資料比較 3組性別、年齡、收縮壓、舒張壓水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。3組空腹血糖、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中心可舒組和非心可舒組以上指標較對照組升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。心可舒組與非心可舒組溶栓成功率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 3組血清MMP-9和CRP水平比較 入院時，3組血清MMP-9和CRP水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中心可舒組和非心可舒組較對照組升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。入院14 d，心可舒組與非心可舒組血清MMP-9和CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。入院28 d，心可舒組血清MMP-9和CRP水平較非心可舒組降低，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 3組一般資料比較

注：△為χ2值，余檢驗統計量值為F值；-為無此項；與對照組比較，*P<0.05

表2 3組不同時間MMP-9和CRP水平比較

注：△為F值；-為無此項；與對照組比較,*P<0.05

3 討論

動脈粥樣硬化是冠心病發病的重要基礎，炎癥在粥樣硬化病變發生、發展過程中起著關鍵性作用。MMP是一類由血管內皮細胞、平滑肌細胞及泡沫細胞、免疫細胞、成纖維細胞、腫瘤細胞等分泌的蛋白酶，其能分解Ⅳ型膠原，促進中膜平滑肌細胞向內膜下遷移，加速動脈粥樣硬化的進程并導致不穩定型斑塊的形成[2]。ST段抬高型心肌梗死患者，其MMP-2和MMP-9水平在急性期明顯提高，成功經皮冠脈介入治療(PCI)后12 h其水平下降,緊急開通目標血管并不能引起MMP-2和MMP-9水平的急劇變化[3]。最新研究根據MMP-9與炎性遞質(如CRP、膠原及白細胞計數)的密切關系推斷，MMP-9可能是急性冠脈綜合征患者的一種額外標記物或是炎性成分作用的結果[4]。MMP-9在2型糖尿病早期大血管病變患者動脈壁內的含量明顯升高，與動脈粥樣硬化的發生、發展有密切聯系。動物實驗中發現：糖尿病大鼠MMP和金屬蛋白酶組織抑制劑的基因調節與胰島素缺乏或高血糖相關，并與糖尿病大鼠某些并發癥有關[5]。同時在非2型糖尿病人群中也發現，MMP-9水平與動脈硬化斑塊的發生、發展及其不穩定性呈正相關。CRP是一種分子量約為105 000的γ球蛋白，是一種非特異性炎性標志物，對心血管事件有良好的預測價值。急性心肌梗死患者CRP水平升高，且增高的程度和持續的時間與心肌損傷密切相關。Gruzdeva 等[6]發現，急性心肌梗死合并2型糖尿病患者血清CRP和白介素(IL)-6水平較急性心肌梗死無糖尿病患者明顯升高，發病12 d后，其水平仍分別是無糖尿病者的12.5倍和2.4倍。研究表明，心肌梗死常伴有炎癥激活及胰島素抵抗，非特異性炎性因子如CRP和IL-6可能導致胰島素抵抗的形成[6]。本研究結果顯示，入院時心可舒組、非心可舒組血清MMP-9和CRP水平與對照組比較均升高，表明急性心肌梗死患者血清MMP-9和CRP水平明顯升高。

心可舒片是運用中醫理論由三七、丹參、木香、葛根、山楂等中藥研制而成的中藥復方制劑,具有活血化瘀,行氣止痛等功能,對治療胸痹心痛,即冠心病心絞痛有確切療效。心可舒片具有降脂、抗栓、改善微循環、增加冠脈血流量、增強心肌細胞線粒體及ATP酶活性等作用[7]。沈慶樂等[8]對急性冠脈綜合征患者干預治療后，應用心可舒治療4周發現趨化因子和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平均明顯降低。本研究結果顯示,心可舒組入院28 d血清MMP-9和CRP水平均降低，與非心可舒組比較有差異，提示心可舒有可能通過降低MMP-9和CRP水平、抑制炎癥反應，從而發揮穩定斑塊、改善心室重構的作用。心可舒組入院14 d血清MMP-9水平和CRP水平與非心可舒組比較無差異，其原因可能與服用時間短有關。

本研究不足之處：(1)樣本數量偏少、臨床觀察時間偏短；(2)未對其他炎性因子如IL-3、熱休克蛋白(HSP)等予以研究。對于心可舒對2型糖尿病合并急性心肌梗死的影響，今后還需要大樣本研究來予以證實，同時還需要對其他炎性因子的變化給予關注。

1 劉可征，徐立松.依那普利與纈沙坦對慢性心力衰竭患者基質金屬蛋白酶-9及左室重構的影響[J].中國全科醫學，2010，13(5)：1650.

2 張愛新，逯茗.米力農治療充血性心力衰竭的療效及血清基質金屬蛋白酶-9水平的變化[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(7)：1151.

3 Kuliczkowski W,Urbaniak J,Hallén J,et al.Matrix metalloproteinases and the activity of their tissue inhibitors in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty[J].Kardiol Pol,2013,71(5):453-463.

4 Zayani Y,Allal-Elasmi M,Jacob MP,et al.Peripheral blood levels of matrix and inflammatory mediators are elevated in Tunisian patients with acute coronary syndromes[J].Clin Lab,2013,59(1/2):169-175.

5 Camp TM，Tyagi SC，Senior RM，et al.Gelatinase B(MMP-9)an apoptotic factor indiabetic transgenic mice [J].Diabetologia,2003,46(10):1438-1445.

6 Gruzdeva O,Uchasova E,Dyleva Y,et al.Insulin resistance and inflammation markers in myocardial infarction[J].J Inflamm Res,2013,17(6):83-90.

7 蒯明俊，陳延緒，楊秀英，等.心可舒片對冠心病血液黏度和血小板的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2009,7(9):1122-1123.

8 沈慶樂,張存琪,林美明,等.心可舒對急性冠脈綜合征干預治療后趨化因子和高敏C反應蛋白的變化[J].中醫藥學刊,2006,24(1):12-13.