養正消積膠囊聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌35例臨床觀察

束家和 周榮耀 吳麗英 鐘 薏 王文海 劉宏杰 張 怡 劉 慧 付曉伶 張彥博

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科，上海，200021)

原發性支氣管肺癌是一類嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤，其發病率和死亡率近年來一直呈上升趨勢［1］，均已成為癌癥的首位［2］。本病早期易被忽視，患者就診時大多數已為中、晚期，失去了手術根治的機會［3］。以化療為主的多學科綜合治療是治療本病最常用的主要治療方法，但化療的療效僅30%左右，且毒副作用較大［4］，患者往往難以耐受，或導致包括免疫功能在內的全身情況進一步惡化而加重病情并影響后繼治療。提高治療效果并減輕治療過程中的不良反應，已成為迫切需要解決的課題。我們于2011年3月至2011年8月以養正消積膠囊聯合GP方案治療中晚期非小細胞肺癌35例，取得了較滿意的效果，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇標準 1)經組織細胞學或病理學檢查證實為非小細胞肺癌，分期屬Ⅲa、Ⅲb或Ⅳ期者;2)有可測量的影像學病灶;3)年齡28～75歲;4)KPS評分≥60分;5)預計生存期大于3個月;6)無心、肝、腎及造血系統嚴重疾病;7)無妊娠、精神病史;8)試驗前一個月未行抗腫瘤治療，也未使用影響療效觀察的藥物;9)中醫證候診斷符合國家食品藥品監督管理局2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］規定。中醫辨證屬氣虛瘀毒證。

1.1.2 病例基本資料 所有70例病例均為2011年3月至2011年8月期間本院住院患者，隨機分為治療組和對照組各35例。治療組中，男19例，女16例;年齡28～72歲，中位年齡58.4歲;鱗癌18例，腺癌13例，鱗腺癌2例，其他2例;Ⅲa期8人，Ⅲb期18人，Ⅳ期9人;初治者16人。對照組中，男21例，女14例;年齡33～75歲，中位年齡61.3歲;鱗癌21例，腺癌12例，鱗腺癌2例，其他0例;Ⅲa期9人，Ⅲb期20人，Ⅳ期6人;初治者18人。2組基線資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 治療組予養正消積膠囊(組成:黃芪、莪術、女貞子、人參、靈芝、絞股藍、白術、半枝蓮、白花蛇舌草、茯苓、土鱉蟲、雞內金、蛇莓、白英、茵陳蒿、徐長卿)，口服，1次4粒，3次/d，21 d為1個療程，連續服用2療程。同時行GP方案化療:0.9%Nacl100 mL+吉西他濱1 250 mg/m2，ivgtt，d1、d8(30 min);0.9%Nacl 500 mL+順鉑30 mg/m2，ivgtt，d1-3，21 d 為1 周期，第22天作第2個療程，共做2個療程。對照組單用GP方案化療，用法、療程同治療組。2組化療前均常規使用格拉司瓊等止吐藥物。出現Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制使用G-CSF;出現其他嚴重毒副反應予相應治療，無特殊情況不作其他治療。

1.3 觀察指標 治療前后各及治療后每周各檢測外周血、糞、尿常規1次;治療前后各評定中醫臨床癥候及生活質量(KPS)評分1次;治療前后各檢測免疫指標(NK、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)、白細胞介素 - Ⅱ(IL-Ⅱ)、腫瘤壞死因子(TNF)、肝腎功能、心電圖1次;治療前后各做影像學檢查(X片或CT)1次;治療期間隨時觀察出現的不良反應。

1.4 療效判定

1.4.1 中醫臨床癥候 根據原發性肺癌癥狀分級量化表［5］計分。顯著改善:療后分值較療前下降＞70%;部分改善:療后分值較療前下降30% ～70%;無改善:療后分值無改變或較療前下降＜30%。

1.4.2 生活質量(KPS評分) 按Kamofsky標準［6］進行評估。提高:療后分值較療前提高10分或以上;降低:療后分值較療前減少10分或以上;穩定:療后分值較療前增加或減少＜10分。

1.4.3 腫瘤客觀療效 參照WHO制定的實體瘤療效標準［7］分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。有效率=CR+PR，臨床獲益率=CR+PR+SD。

1.4.4 不良反應 參照WHO制定的抗癌藥物急性或亞急性毒性反應分度標準進行評定［8］。分為0-Ⅳ度。

1.5 統計學方法 治療前后所有數據運用SPSS 10.0統計軟件處理，計量資料采用配對或組間t檢驗，計數資料采用χ2檢驗(卡方檢驗)，等級資料采用Radit分析(用簡明統計軟件Concise Statistics，CS10.32進行統計分析)。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 2組實體瘤近期有效率(CR+PR)分別為48.57%和31.43%;臨床獲益率分別為82.86%和62.86%;組間差異均有統計學意義(P＜0.05)。詳見表1、表2。

表1 2組臨床療效的比較(例)

表2 2組臨床總有效率和臨床獲益率的比較(%)

表3 2組中醫臨床證候總療效的比較(例)

2.2 兩組中醫臨床癥候療效比較 2組中醫癥候總改善率(顯著改善 +部分改善)分別為85.71%和54.29%，差異有統計學意義(P＜0.05);2組治療前后，在乏力、咳嗽、痰稠、咯血、胸悶氣急、胸痛、納呆、發熱、腰膝酸軟等癥候方面的改善治療組優于對照組(P＜0.05);在自汗、心悸的改善方面2組無顯著的差異(P＞0.05)。詳見表3、表4。

表4 2組各主要中醫臨床證候療效的比較(例)

2.3 兩組治療前后生活質量(KPS評分)變化比較 2組生活質量(KPS評分)改善情況比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 2組治療前后生活質量(KPS)評分比較(例)

2.4 兩組治療前后免疫指標(NK細胞、T細胞亞群)變化比較 2組療前各免疫指標(NK細胞、T細胞亞群)間差異無統計學意義(P＞0.05);2組療后各指標比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療前后，治療組組內各指標比較，差異有統計學意義(P＜0.05);對照組組內各指標比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表6。

2.5 兩組治療前后白細胞介素-Ⅱ(IL-Ⅱ)、腫瘤壞死因子(TNF)變化比較 2組療前白細胞介素-Ⅱ(IL-Ⅱ)、腫瘤壞死因子(TNF)間差異無統計學意義(P＞0.05);2組療后比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療前后，治療組組內各指標比較，差異有統計學意義(P＜0.05);對照組組內各指標比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表7。

表7 兩組治療前后IL-Ⅱ、TNF指標變化比較(ˉx±s，ng/mL)

2.6 兩組治療期間主要不良反應比較 2組在紅蛋白降低、白細胞下降、血小板降低、肝腎功能損害、惡心嘔吐等不良反應發生方面的差異，均有統計學意義(P＜0.05);但在心臟及神經系統毒性、脫發等方面的差異，均無統計學意義(P＞0.05)。詳見表8。

表8 2組治療期間不良反應的比較(例)

3 討論

中、晚期非小細胞肺癌患者就診時往往已失去根治的機會，以化療為主的綜合治療至少在目前仍還是該病的主要選擇。GP方案是本病的一線治療方案［9］。但治療中常出現較為嚴重的骨髓抑制、免疫抑制等不良反應，且療效受耐藥性的限制。整體治療效果并不理想，尤其是遠期療效。TNF是一種由單核巨噬細胞產生的內源性細胞因子［10］，是機體免疫防護的重要介質，具有抗腫瘤作用，血中TNF水平可以反映機體的抗腫瘤免疫狀態，其水平升高有益于調節機體的抗癌能力［11］。IL-Ⅱ是一種T細胞生長因子，能刺激T細胞進入細胞分裂周期，并增強其殺傷活性，同時與自然殺傷細胞細胞(NK)、淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)發揮正?？鼓[瘤作用密切相關，其水平反映腫瘤患者的免疫情況，且對治療效果有一定的評估作用［12］。

中醫學認為，原發性支氣管肺癌病勢痼結，遷延難愈，其病機符合“久病入絡”的特點，正虛邪實是其發病的主要病機。各種因素導致人體正氣虧虛，正虛則運化失職，津液不化則停為痰濕，痰濕蘊肺則日久化熱，痰熱阻滯、氣血不暢則瘀血阻絡，絡氣不和，正虛而痰瘀熱結，阻于肺絡而不出，日久成積，發為本病而遷延。故絡氣不和，絡息成積即為本病的發病關鍵。

在中醫歷代文獻中，《靈樞·百病始生篇》已有關于“絡息成積”發病的記載“虛邪之中人也，始于皮膚……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫絡，或著絡脈”，葉天士則提出“初為氣結在經，久則血傷入絡，輒仗蠕動之物，松透病根”的絡氣成積的治療方法。吳以嶺院士總各家所長，系統地提出和闡明了絡病理論及其在惡性腫瘤疾病中的論治［13］。

養正消積膠囊是吳以嶺院士根據絡病理論創制的中藥二類抗腫瘤新藥，該藥以以人參、黃芪大補脾、肺之氣;靈芝、絞股藍益氣養陰固本;茯苓、白術健脾益氣;雞內金和胃消食;女貞子益腎，諸藥共起扶正之效。而以莪術、土鱉蟲活血散瘀通絡;絞股藍兼清熱化痰;半枝蓮、蛇舌草、蛇莓、白英清熱解毒;兼以茵陳蒿清熱化濕、徐長卿祛風止痛，諸藥合湊祛邪之功。故本藥之組方配伍完全符合本病發病之主要病機?，F代醫學研究表明，此藥中人參具有抑制肺癌等多種腫瘤的增值、浸潤、轉移等作用［14］，并可以拮抗化學抗癌藥物的毒副作用，預防或減輕化療的毒副作用［15］;黃芪多糖能促進抗體形成，促進T淋巴細胞轉化，增強NK細胞的細胞毒活性，黃芪中含有的多種成分能降低順鉑等化療藥物的腎毒性［16］;莪術對小鼠Lewis肺癌具有明顯抑制作用［17］;女貞子能調節機體免疫功能［18］，并有促進造血功能的作用［19］;靈芝具有調節人體細胞和體液免疫以及抗腫瘤作用［20］;絞股藍可非常地明顯增強非特異性免疫功能，并有保肝作用［21］;白花蛇舌草對肺癌具有誘導凋亡、抑制腫瘤增值的作用［22］;白術揮發油可以通過提高巨噬細胞活性，增強機體非特異性免疫功能，抑制癌細胞的生長［23］;半枝蓮具有抗腫瘤、保肝和免疫調節作用［24］;土鱉蟲具有抑制血管生成及抗腫瘤活性［25］;茵陳蒿具有保肝利尿、抗腫瘤和免疫調節的作用［26］等等，均提示該藥抗腫瘤等功效已為現代醫學理論所證實。

養正消積膠囊是有明顯的抗腫瘤功效，并能顯著改善臨床癥候。我們認為其與以下作用有關:殺傷和抑制腫瘤細胞;誘導細胞凋亡;增強免疫功能;調節細胞因子水平;抑制腫瘤血管形成。養正消積膠囊對于中晚期肺癌是一種整體、全身性的多靶點治療，臨床療效確切，使用經濟、安全、方便，患者依從性良好，體現了中醫藥在這一領域中的優勢，值得進一步推廣使用和研究探討。

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