阿立哌唑治療II型精神分裂癥療效研究

孫國勝 普躍梅 余貴美 盧貴壽

II型精神分裂癥是以陰性癥狀為主對精神分裂癥臨床癥狀群，臨床治療困難，一般藥物治療效果較差，新的非典型抗精神病藥（除氯氮平外）多數認為可能有效，但臨床有效率低。阿立哌唑是被譽為第 3 代新型非典型抗精神病藥中的開拓性藥物，具有新的藥理機制，理論認為對分裂癥的陽性和陰性癥狀有效，不良反應少，服用方便依從性高[1]。為探討阿立哌唑對II型精神分裂癥的臨床實踐療效，我們進行了初步的臨床研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇于 2010年10月～2012年10月期間在我院住院的II型精神分裂癥患者。入組對象須具備以下條件：(1)符合ICD-10 精神分裂癥診斷標準[2]；(2)陰性癥狀量表(SANS)總分≥60 分[3]；(3)排除嚴重心腦血管及肝腎疾病等嚴重軀體疾病、阿片類毒品即酒精濫用、妊娠或哺乳期婦女及藥物過敏者。共入組 80 例，隨機分為兩組。阿立哌唑組 40 例，男 24 例，女 16 例；平均年齡(37±9)歲；病程(9.23±7.1)年；平均住院次數(3.6±2.0)次。氯氮平組 40 例，男 25 例，女 15 例；平均年齡(35±9)歲；平均病程(8.9±7.8)年；平均住院次數(5.0±2.2)次。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 入組前已接受其他抗精神病藥物的患者，先進行至少 1 周作為清除期觀察，對部分不能突然停用原藥物的患者可直接小劑量加阿立哌唑或氯氮平治療，逐步撤去原有藥物。阿立哌唑組（康弘制藥集團生產，生產時間 20100801-20120603）的初始劑量為 10 mg/d，逐漸加量，10 d內增至 20～30 mg/d，分 1～2 次服用；氯氮平組（洞庭制藥廠生產，生產時間 20100203-20120801）的初始劑量為 50 mg/d，逐漸加量，20日內增至 30～400 mg/d，分 2 次服用。兩組觀察療程 12 周。在整個治療過程中可根據病情需要酌情使用苯二氮類藥物及相應問題的對癥治療藥物，但不合并抗精神病類藥物。

1.3 療效和安全性評價 療效評價采用SANS量表分別于治療前及治療后 1、2、4、8、12 周末進行評定，評定前 3 名經過統一培訓和學習操作手冊取得較好一致性(r=0.88～0.90)的精神科醫師進行盲式評分，觀察評價精神癥狀的改善情況。療效標準的判定：SANS總分較治療前減少>75%為臨床痊愈，減少>50%～75%為顯著好轉，減少>25%～50%為好轉，減少<25%為無效。安全性評價采用副反應量表(TESS)及實驗室各項檢查作安全性評價。于治療前及治療后 1、2、4、8、12 周末作血常規、尿常規、肝功能、血糖、心電圖等檢查各 1 次。

1.4 統計學方法 數據采用SPSS15.0 統計軟件包進行統計處理，主要使用頻數統計和t檢驗方法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 完成情況 80 例中有 67 例患者完成研究。阿立哌唑組有 2 例分別于治療后第 3、4 周因經濟困難家屬要求停止治療而被剔除，完成 34 例；氯氮平組有 3 例均因副反應不依從治療，分別于治療后第 2、3、4 周脫落，完成 33 例。兩組上述情況經統計學分析差異無統計學意義(P>0.05)，以上 5 例患者因治療時間未達到 6 周（理論認為精神病藥物最短的換藥時間）不能療效分析。

2.2 臨床療效評定 阿立哌唑組痊愈 1 例，顯著好轉 5 例，好轉 13 例，無效 15 例，顯效率為 17.65%，總有效率為 55.88%；氯氮平組痊愈 0 例，顯著好轉 4 例，好轉 13 例，無效 16 例，顯效率為 12.12%，總有效率為 51.52%。兩組療效比較差異無統計學意義(χ2=0.40，0.13，P>0.05)。

2.3 特征性陰性癥狀療效評定 阿立哌唑組與氯氮平組治療前后不同時間SANS總分及II型精神分裂癥陰性癥狀治療各周療效比較見表 1。兩組治療后SANS各因子分值均有不同程度的下降，各組治療 12 周末與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.01)；兩組之間治療前后各因子評分比較除興趣社交缺乏因子在第 4、8、12 周末外，其他均差異無統計學意義(P>0.05)，阿立哌唑組興趣社交缺乏因子從第 4 周末后減分率高于氯氮平組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。SANS總分，兩組與治療前比較差異有統計學意義(P<0.01)；兩組之間治療后SANS減分比較差異無統計學意義(t=0.37，P>0.05)。

表1 兩組治療前后不同時間SANS因子分評定比較（±s）

表1 兩組治療前后不同時間SANS因子分評定比較（±s）

注:與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與氯氮平組治療后同期比較，cP<0.05

組別 情感淡漠 思維貧乏 意志缺乏 興趣社交缺乏 注意障礙 SANS總分阿立哌唑組治療前 21.3±2.4 14.1±1.7 12.8±1.5 14.2±1.5 9.2±1.2 71.6±8.23第 1 周 20.7±2.5 14.1±1.8 12.6±1.8 13.6±1.7 9.1±1.2 70.1±9.47第 2 周 19.2±2.9 13.3±2.0 11.5±1.9 12.3±1.8 8.3±1.3 64.6±9.32第 4 周 16.5±3.7 a 11.4±2.4 a 9.6±2.2 a 10.1±2.1 ac 7.3±1.3 a 54.9±11.4 a第 8 周 14.6±4.3 b 10.2±2.8 b 8.5±2.4 b 8.8±2.4 bc 6.9±1.3 b 49±13.10 b第 12 周 13.9±4.8 b 9.8±3.1 b 8.1±2.6 b 8.4±2.7 bc 6.8±1.4 b 47±14.12 b氯氮平組治療前 21.4±2.3 14.5±1.8 12.9±1.5 14.2±1.5 9.2±1.2 72.2±8.41第 1 周 21.0±2.9 14.3±1.9 12.7±1.7 14.0±1.7 9.1±1.3 71.2±9.35第 2 周 19.7±3.0 13.2±2.0 11.8±2.0 13.0±2.0 8.3±1.3 a 66±10.27第 4 周 16.5±3.6 a 11.1±2.4 a 10.2±2.4 a 11.3±2.6 a 7.3±1.3 b 56.4±12.34 a第 8 周 14.8±3.9 b 9.8±2.6 b 9.0±2.4 b 10.2±2.5 b 6.6±1.4 b 50.4±12.53 b第 12 周 14.0±4.3 b 9.4±2.8 b 8.7±2.6 b 9.9±2.7 b 6.7±1.5 b 48.7±13.40 b

表2 阿立哌唑組與氯氮平組副反應發生率比較[例(%)]

2.4 藥物不良反應比較 阿立哌唑組與氯氮平組不良反應發生率比較見表 2。阿立哌唑組出現不良反應 10 例（27.78%)。而氯氮平組發生不良反應 24 例(66.67%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=10.92，P<0.01)。

3 討論

精神分裂癥II型的臨床分類是由Crow1980年根據精神分裂癥的病理變化和病理解剖學改變提出來的，相對于精神分裂癥I型而言，它以陰性精神病性癥狀為主要表現特征，神經認知有一定改變，內在機制中主要問題之一是腦細胞的退化，腦內多巴胺功能的衰退，所以臨床治療治療相對困難，預后不良[4]，經典抗精神病藥物治療無效，非典型抗精神病藥物可能有效，但總體不理想。中華醫學會精神病學分會目前的治療策略是以非典型抗精神病藥物為主體，謹慎使用氯氮平治療[5]。作為第三代抗精神病藥物的阿立派唑，在抗精神病作用的藥物機制中認為能夠使多巴胺D2功能得到部分激動同時阻斷 5-HT2而發揮作用，與精神分裂癥II型所需要的治療機制相近，對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀均有較好的療效，并能改善認知功能，幾乎無EPS和不引起催乳素增高[6]，與氯氮平相比有較好的安全性已經是精神科臨床的共識，部門學者認為對陰性癥狀可能比氯氮平更有價值[1]。

本研究表明，阿立派唑治療的精神分裂癥II型的各個臨床核心癥狀有一定療效，總有效率來看阿立派唑為 55.88%，氯氮平 51.52%，與氯氮平效果相近并嚴重的不良反應明顯減少，治療第 12 周末各量表總分仍繼續減少，提示臨床對這類病人的治療需要更長的時間。SANS因子分析表明，阿立派唑對興趣社交缺乏因子的療效優于氯氮平，臨床觀察分析認為可能與阿立派唑的過度鎮靜及活動減少的副反應發生率明顯低于氯氮平有關。阿立派唑可能引起失眠、惡心、輕微的頭暈、靜坐不能等可以影響到日常功能的不良反應，有時也需要積極的處理，部分患者經一段時間后可以適應，但無氯氮平使用中出現的肝臟、心電圖、粒細胞減少等嚴重的不良反應。在治療早期兩種藥物都可引起體位性低血壓，大部分出現在藥物使用的一周以內時間，氯氮平可能到兩周左右，與藥物適應性有關，所以要根據不同體質適當減緩加藥速度，尤其是對年老體弱和營養不足、已存在軀體疾病等患者在治療早期應加強監護，每日體檢，配合適當的支持治療。

綜上所述，阿立派唑治療的精神分裂癥II型雖然總的療效仍不能讓人們滿意，但與現在推薦的氯氮平療效相當，安全性較高，更適合臨床應用。對于精神分裂癥II型我們總體的認識仍是有限的，早期預防仍是關鍵所在，藥物治療在早期治療可能會有一定的效果，但中晚期治療問題仍有待進一步研究解決。

[1]沈漁邨.精神病學[M].5 版.北京:人民衛生出版社,2009:848-849.

[2]世界衛生組織.國際疾病與相關健康問題分類·精神障礙分冊[M].10 版.北京:人民衛生出版社,1993：59.

[3]張明圓.精神科評定量表手冊[M].長沙:湖南科學技術出版社，1993:101.

[4]江開達.精神病學[M].2 版.北京:人民衛生出版社,2011：122-123.

[5]江開達.中國精神障礙防治指南(實用版)[M].北京:人民衛生出版社,2011：122-123.

[6]MICHAEL GELDER.牛津精神病學教科書[M].劉協和，李濤，譯.5 版.成都:四川大學出版社,2010：610.