小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病的Meta分析

茅 旭李奇玉* 李海朋

（1 沈陽醫學院公共衛生學院流行病學教研室，遼寧 沈陽 110034；2 沈陽軍區二零二醫院兒科，遼寧 沈陽 110031；3 徐州醫學院公共衛生學院流行病與統計學教研室，江蘇 徐州 221004）

小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病的Meta分析

茅 旭1李奇玉2* 李海朋3

（1 沈陽醫學院公共衛生學院流行病學教研室，遼寧 沈陽 110034；2 沈陽軍區二零二醫院兒科，遼寧 沈陽 110031；3 徐州醫學院公共衛生學院流行病與統計學教研室，江蘇 徐州 221004）

目的 評價小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病的療效及安全性。方法 檢索并選取2000～2010年國內外公開發表的小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病的隨機對照臨床試驗文獻，篩選符合納入標準的文獻進行研究。按照Jadad評價量表，對文獻質量進行評價。由于對照療法的不同，將納入文獻按對照療法分類后進行meta分析。計算每種對照療法的綜合效應值。結果 符合納入標準的文獻共20篇，對照組采用的療法主要有三種：體位療法（5篇），支持療法（5篇），西咪替丁療法（5篇）。其他療法5篇，共納入患者1201例，其中治療組604例，對照組597例；患者的日齡均＜28d；治療組紅霉素劑量范圍為3～8mg/（kg·d）。小劑量紅霉素與主要的三種對照療法Meta分析結果：體位療法OR=0.12（0.06～0.25）；支持療法0R=0.17，（0.07～0.39）；西咪替丁療法OR=0.41（0.24～0.70）；表明小劑量紅霉素的治療效果優于其他療法。另外，其不良事件的統計結果顯示：發生率均＜5‰（前胸部藥疹3.3‰，大便次數增多3.3‰，腹瀉1.7‰，代謝性酸中毒3.3‰），說明該療法比較安全。結論 小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病有效，優于體位療法、支持療法，西咪替丁療法，且不良事件發生率較低。

小劑量紅霉素；新生兒；胃食管反流；Meta分析

新生兒胃食管反流?。╣astro esophageal refiux disease，GERD），由于反流物可以進入呼吸道，刺激支氣管黏膜引起炎癥和痙攣，從而出現吸入性肺炎、呼吸暫停、窒息，甚至猝死[1]。有研究表明新生兒胃食管反流病與胃排空延遲有關[2]。近年來隨著研究的不斷深入，發現紅霉素不僅有抗菌作用，在小劑量時還有促進胃腸蠕動、加快胃排空的作用[3]。因此紅霉素逐漸用于治療新生兒胃食管反流病。但目前對小劑量紅霉素的療效和安全性的研究結果不盡相同。

本文收集了近十年發表的小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病的相關文獻，對其療效和安全性進行Meta分析及綜合定量評價，為兒科臨床應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2000～2010年國內外公開發表的研究小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病療效的隨機對照臨床試驗文獻。

采用胃食管反流、紅霉素、新生兒為檢索詞，計算機檢索中國知網、維普科技期刊全文數據庫、萬方數據資源中文數據庫。

采用gastroesophageal refiux 、erythromycin、neonate為檢索詞，計算機檢索 Pubmed、Springlink、Ebsco英文數據庫。

1.2 方法

文獻納入標準：①文獻語言為中文或是英文；②試驗采用隨機對照設計方案（RCT）；③以紅霉素為主要干預措施，劑量≤10mg/(kg.d)，療程在3～10d；④組間均衡性較好，具有可比性；⑤選擇研究對象依據《實用新生兒學》中新生兒胃食管反流病診斷標準；⑥預期獲得結局的判定標準為專家學者普遍接受。排除標準：①明顯抄襲的文獻；②未設立對照的試驗；③觀察病例為非胃食管反流病的文獻，如喂養不耐受等；④單純描述性研究，病例對照研究或隊列研究；⑤個案報道和綜述性文獻、經驗總結；⑥非治療性臨床研究、動物試驗。

表1 三種對照療法的研究異質性檢驗及Meta分析結果

圖1 以體位療法為對照的Meta分析結果及森林圖

圖2 以支持療法為對照的Meta分析結果及森林圖

1.2.1 文獻評價

納入文獻由2名研究人員按照Jadad質量記分法進行評分。即：①是否采用隨機方案及方案是否明確，②是否采用盲法及盲法是否恰當,③是否詳細記錄了失訪與退出。3～5分為高質量文獻，1～2分為低質量文獻。

1.2.2 療效評價

納入文獻中的療效評價有非量化和量化兩個標準。

非量化標準：痊愈：嘔吐停止，無不安、拒乳、易激惹等食管炎表現；顯效：嘔吐次數明顯減少，不安、拒乳、激惹等表現明顯減輕；好轉：病情稍減輕；無效：用藥7 d癥狀無好轉或加重。

量化標準：顯效：治療3d反流次數明顯減少，5d反流消失；有效：治療5d反流次數明顯減少，7d反流基本消失；無效：治療5～7d反流次數無明顯減少。本文將療效評價標準合并為兩項。即：痊愈，顯效和有效合并為有效，好轉和無效合并為無效。

1.2.3 統計學處理

用Revview Manager 5.0軟件，對分類歸納整理的入選文獻數據進行異質性檢驗。檢驗結果P＞0.05時，為異質性不顯著，選用固定效應模型，否則說明異質性存在，選用隨機效應模型。對各研究的效應進行加權合并，估計綜合效應（合并OR值及其95%可信區間CI）， 進行Z檢驗，P＜0.05時差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

在Pubmed、Springlink、Ebsco英文數據庫中未檢索到“小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病”相關英文文獻。進一步檢索和閱讀國外關于新生兒胃食管反流病的文獻，發現國外對抑酸類藥物治療新生兒胃食管反流病的研究較多，如：奧美拉唑（omeprazole）[4]，泮托拉唑（pantoprazole）[5]，法莫替?。╢amotidine）[6]等抑酸類藥物。

在中國知網、維普科技期刊全文數據庫、萬方數據資源中文數據庫中，共檢索到相關文獻32篇。排除其中無納入標準規定的療效評價指標的文獻，治療方法為聯合用藥的文獻，對照治療為非體位療法和飲食療法的文獻，篩選出符合納入標準的文獻20篇[6]。試驗采用相同的診斷標準和相似的療效判定標準，療程為3～10d。20項研究共納入患者1201例，其中治療組604例，對照組597例；患者日齡均＜28d；治療組紅霉素劑量范圍為3-8mg/（kg.d）；對照組采用的療法主要有三種：體位療法5篇[7-11]，支持療法5篇[12-16]，西咪替丁療法5篇[17-21]。其余5篇文獻對照組為多潘立酮，東莨菪堿以及安慰劑療法。

2.2 臨床療效分析

按相同的對照療法，以“治療有效例數”而非“不良事件發生例數”作為效應指標，分別將納入的同類研究進行異質性檢驗和Meta分析，結果表明每種對照療法所納入的研究都具有一致性（P＞0.05）；合并OR值顯示小劑量紅霉素療法優于體位療法，支持療法和西咪替丁療法（表1）。

三種對照療法的森林圖顯示：合成分析的結果都落在無效線的左側，說明治療組小劑量紅霉素的臨床療效均好于各對照組療效（圖1～3）。

2.3 不良事件分析

圖3 以西咪替丁療法為對照的Meta分析結果及森林圖

符合納入標準的20篇文獻中，15篇報告未見不良事件，5篇報告發生不良事件，其不良事件分別為：2例出現前胸藥疹，停藥后好轉[17,18]；2例出現大便次數增多[19]，2例出現代謝性酸中毒[20]，1例出現腹瀉[21]。

在接受小劑量紅霉素治療的604例新生兒中，前胸部藥疹的發生率為3.3‰；大便次數增多的發生率為3.3‰；腹瀉的發生率為1.7‰；代謝性酸中毒的發生率為3.3‰。

3 討 論

目前我國關于小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病的RCT文獻有限，另外，由于對照療法的差異，缺少英文文獻，能夠納入研究的文獻數量相對較少，所以估計發表偏倚意義不大，故本文未對失效安全數進行估計。

本文采用Meta分析的方法，按可比性原則，將相同的對照療法和療效評價進行合并分析，結果表明小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病有效；其不良事件的發生率均低于5‰，說明應用小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病是安全的。

通過對納入文獻的研究，發現目前報告的文獻中存在的問題，一是，臨床試驗設計不夠合理，如隨機化原則和盲法原則交代不清；二是，療效的判定標準存在一定的主觀性，缺少多中心試驗，隨機對照試驗質量較低等等，這些都可能導致本文結論存在一定的偏倚。因此，對小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病的療效及安全性要不斷的進行系統評價，期待設計更加科學嚴謹的多中心隨機對照臨床試驗的發表。

4 結 論

小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流病有效，優于體位療法、支持療法及西咪替丁療法，且不良事件發生率低。

[1] 郭紅梅.新生兒胃食管反流60例[J].實用兒科臨床雜志,2003,18 (7):537-538.

[2] Argon M,Duygun U,Daglioz G,et al.Relationship between gastric emptying and gastroesophageal refiux in infants and children[J]. Clinical Nuclear Medicine,2006,31(5):262-265.

[3] 楊燁.紅霉素促胃腸動力作用機制及在兒科臨床中的應用[J].中國當代兒科雜志,2008,10(1):102-104.

[4] Moore DJ,Tao BS,Lines DR,et al.Double-blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with gastroesophageal refiux[J].J Pediatr,2003,143(2):219-223.

[5] Winter H,Kum-Nji P,Mahomedy SH,et al.Efficacy and safety of pantoprazole delayed-release granules for oral suspension in a placebo-controlled treatment-withdrawal study in infants 1-11 months old with symptomatic GERD[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2010,50(6):609-618.

[6] Wenning LA,Murphy MG,James LP,et al.Pharmacokinetics of famotidine in infants[J].Clin Pharmacokinet,2005,44(4):395-406.

[7] 劉孟妮.紅霉素治療新生兒胃食管反流22例[J].廣東醫學,2000, 221(8):703

[8] 徐新班,宋書光,孫淑玲.紅霉素佐治新生兒胃食管反流療效觀察[J].實用醫技雜志,2005,12(6):1670-1671.

[9] 唐柳平,王瓊,李敏.小劑量紅霉素聯合體位療法治療早產兒胃食管反流療效觀察[J].山東醫藥,2010,50(40):82-82.

[10] 王曉燕,解雪梅,金青.小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流30例療效觀察[J].陜西醫學雜志,2003,32(4):337-338.

[11] 付玲,曾凡茂,饒合蘭,等.小劑量紅霉素治療早產兒胃食管反流25例觀察[J].中國現代臨床醫學雜志,2005,3(3):239.

[12] 范欽國,薛秋水.紅霉素治療新生兒胃食管反流50例[J].中國當代醫藥,2004,2(11):63.

[13] 陳洪.小劑量紅霉素治療小兒胃食管反流[J].臨床和實驗醫學雜志,2007,6(9):95.

[14] 李愛華.小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流30例療效分析[J].工企醫刊,2004,17(4):48-49.

[15] 劉建設,鄒大榮.小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流60例療效觀察[J].兒科藥學雜志,2003,9(5):59-60.

[16] 李俊燕.小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2003,12(4):361.

[17] 謝永國.紅霉素治療新生兒胃食管反流20療效觀察[J].中華現代兒科學雜志,2004,(2):111.

[18] 單既利,韓淑臻,宋曉麗.紅霉素治療新生兒胃食管反流50例[J].實用兒科臨床雜志,2004,19(1):35.

[19] 黃國盛.紅霉素治療新生兒胃食管反流的療效分析[J].醫學創新研究,2006,3(12):96.

[20] 周素云,王鳳閣,陶亞梅.小劑量紅霉素治療早產兒胃食管反流療效觀察[J].中國誤診學雜志,2009,9(34):8355.

[21] 劉曉莉.小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流45例[J].中國實用醫刊,2010,37(11):69.

[22] 杜會杰,于之秀.小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流30例[J].中國煤炭工業醫學雜志,2004,7(2):162-163.

[23] 梅笑寒,楊明珠,范小康.紅霉素治療新生兒胃食管反流31例療效觀察[J].中國社區醫師,2006,8(152):52.

[24] 何英,盧中朝.小劑量紅霉素治療新生兒胃食道返流癥的療效觀察[J].中國冶金工業醫學雜志,2003,20(5):387-388

[25] 羅宏英,劉曉紅,王衛.小劑量紅霉素干預早產兒胃食管反流臨床研究[J].中國藥師,2010,13(6):848-849

[26] 鐘向明.小劑量紅霉素治療新生兒胃食管反流25例[N].國際醫藥衛生導報,2004,10(14):138-139.

Meta-analysis of Low-dose Erythromycin in the Treatment of Neonate Gastroesophageal Reflux

MAO Xu1, LI Qi-yu2, LI Hai-peng3
(1 Department of Epidemiology, Shenyang Medical College of Public Health, Shenyang 110031, China; 2 Department of Pediatrics, No.202 Hospital of PLA, Shenyang 110001, China; 3 Department of Epidemiology and Health Statistics, Xuzhou Medical College of Public Health, Xuzhou 221004, China)

Objective To evaluate the curative effect and safety of low-dose erythromycin in the neonate gastroesphageal reflux with Meta-analysis methods. Methods The documents of randomized controlled clinical trials of neonate gastroesophageal reflux disease, which had been published in domestic and foreign journals from the year 2000 to 2010, have been retrieved and screened by the study inclusion criteria. According to the Jadad evaluation questionaire,the documents’ quality had been evaluated. The meta-analysis of comparing with different control methods have been done for evaluating the therapeutic agent of low-dose erythromycin. In addition, the adverse events occurred during treatment were analyzed. Result There are 20 documents fitting inclusion criteria. 1201 cases of children(604 cases in treatment groups and 597 cases in control groups)have been included in these randomized controlled clinical trials, and adopted in three kinds of controls. The results of meta-analysis show that the OR(OR95%CI) are 0.12(0.06～0.25) compared with posture therapy; 0.17(0.07～0.39) compared with supportive therapy; 0.41(0.24～0.70) compared with the cimetidine treatment. These results show that low-dose erythromycin is more effective than other therapeutic agents. Furthermore, their adverse events reported in these documents are drug eruption (3.3‰), increased stool frequency (3.3‰), diarrhea (1.7‰), metabolic acidosis (3.3‰), all of them were less than 5‰. Therefore, low-dose erythromycin is safe for neonates. Conlusion Low-dose erythromycin therapy is better than postural therapy, supportive therapy and Cimetidine for neonate gastroesphageal refiux,and there are a few of adverse events.

Low-dose Erythromycin; Neonate; Gastroesophageal refiux Meta-analysis

R722.1

B

1671-8194（2013）25-0050-03

*通訊作者：E-mail:lqy16@sina.com