孕期補鈣與妊娠結局關系的大樣本回顧研究

汪丹，高謹，陳文賢＊

（1.四川大學華西藥學院，成都 610041；2.成都市婦女兒童中心醫院，成都 610091）

1 研究背景

妊娠期母體對鈣的需求量隨著孕期逐步增加，在中晚孕期更為明顯。歐美國家的專業營養組織建議妊娠婦女中晚孕期的鈣攝入量不宜低于1 000 mg／d［13］，中國營養學會2000年推薦中國孕中期婦女的適宜鈣攝入量為1 000mg／d，孕晚期為1 200mg／d［7］。

鈣營養主要通過孕婦日常的平衡膳食、鈣強化食物、運動、日光浴等途徑解決，對于中晚期妊娠，多數專家建議補充外源性的藥物性鈣制劑來增加母體骨密度［6］，促進胎兒生長發育［3，14］，預防和減輕妊娠高血壓、子癇或先兆子癇等疾病發生，減少早產胎兒和低體質量兒的發生機會［1，2，4］。

但也有研究者認為，良好的飲食可以獲得充足鈣源［15］，孕期補鈣不必過于積極，它僅僅適用于那些通過非藥物途徑不能補充足夠鈣源的孕婦（如牛奶過敏者、慢性自身免疫病患者、乳酸不耐受者以及使用特殊藥物者）［13］，而補充鈣劑對預防妊娠高血壓或子癇的發生，降低早產率和低出生體質量兒，防止胎兒宮內發育遲緩等并無確切的證據［10，11，16］。

這些認識使臨床醫生在選擇是否孕期補充藥物性鈣時出現積極和消極兩種行為：積極的醫生建議孕婦服用鈣制劑，消極者則更傾向于給予孕婦營養性指導。由于血鈣代謝的特點，臨床很難通過血鈣檢查認定孕婦是否發生鈣缺乏癥，致使一部分孕婦在整個孕期中也沒有補充藥物性鈣制劑，而另外一些則得到積極補充。為了解臨床較常用的賴氨酸鈣對妊娠結局的影響，本研究試圖回顧分析正規服用該制劑與未服用鈣劑的孕婦妊娠結局的差異，以推斷孕期補鈣對孕婦及新生兒的影響。

2 研究設計

2.1 臨床資料與納入標準

通過數據庫系統收集成都市某三甲婦女兒童?？漆t院2012年全年住院分娩孕產婦的病例資料，選擇其中符合以下條件者作為研究對象：1）在該院進行孕前系統登記建卡并完成5次以上孕期檢查，在本院分娩并有完整記錄；2）年齡21～35歲，本次妊娠是第一胎且為單胎；3）孕期全程參與醫院舉行的孕期營養指導與培訓；4）在妊娠中晚期（＞20w）選擇服用賴氨酸鈣制劑（廣西嘉勁藥業生產，口服制劑，200mg／片，每片含賴氨酸100mg，磷酸氫鈣100mg，補充劑量為4～8片／d）或整個孕期未添加藥物性鈣制劑者。服用其他鈣制劑或非孕中期開始服用或斷續服用，凡不完全符合前述研究標準者均不納入本研究；選擇的病例分為兩組，即服用鈣劑組（實驗組）和未用鈣劑組（對照組）。

2.2 觀察指標

記錄全部入院病例的基本特征：年齡、是否本市來源、是否有工作、是否醫保、孕期檢查次數、住院分娩總醫療費用。

實驗組服用鈣劑的情況：用藥選擇是否醫生推薦、日均劑量、持續時間、藥物不良反應情況（胃腸不適、便秘、腹瀉等）。

記錄全部病例妊娠結局的有關指標：對孕婦分娩結局影響的指標（POS）包括孕產婦死亡、孕期高血壓（含蛋白尿）及其他需要臨床處理的并發癥、分娩方式和嚴重并發癥（包括子癇或先兆子癇、大量失血輸血、切除子宮、嚴重藥物反應等）；對新生兒影響的指標（NOS）包括新生兒死亡、新生兒評分、新生兒體質量、早產或低體質量發生情況。觀察指標的醫學判定以產科及相關醫療規范為準。

2.3 資料收集與統計學方法

由兩名婦產科專業主治醫師經過培訓后，根據調查病例納入標準和觀察指標在醫院信息系統中進行病例回顧篩選，對有疑義病例由兩人協商決定，建立數據庫。采用SPSS 13.0進行統計學分析，計算兩組發病率或病死率，實驗組與對照組采用比值比OR及其95%可信區間CI代表相對風險；數值型指標采用t檢驗，計數性指標采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 研究結果

根據醫院信息系統調查，該醫院2012全部分娩總次數為19 765例，其中符合納入標準的分娩病例分別為：孕期補鈣組（實驗組）3 763例（占19.04%），非補鈣組（對照組）4 145例（占20.97%）。

3.1 兩組病例基本特征分析

調查結果顯示，實驗組和對照組孕婦的平均年齡分別為28.35歲和29.16歲，兩組最小年齡和最大年齡分別為18歲／39歲、17歲／42歲，兩組平均年齡差異沒有統計學意義（t＝15.38，P＝0.45）（見表1）。兩組病例構成中，約有25%～28%的孕婦為非本市居民，來自市外的其他行政區域，符合該醫院為區域性高等級醫院的服務人群特征；約有95%的孕婦分娩接受各種形式的醫療保險支付費用，包括新農合、城鎮居民和城鎮職工醫療保險，少數孕婦還具有附加的商業保險；兩組孕婦參加產前檢查的平均次數約8次（最小5次，最大16次，為有孕期合并癥者）；平均住院分娩費用約7 000元（兩組均值分別為6 849.56元和7 127.45元）；兩組分娩孕婦在前述特征性指標方面比較，差異無統計學意義（見表1）。兩組孕婦在孕期檢查時被要求參加了5次以上醫院組織的孕期營養指導與健康教育，具有較好的孕期營養狀況。這些情況表明，兩組孕婦具有較為一致的基本特征，具有研究分析妊娠結局的可比性。

表1 實驗組與對照組病例的基本特征

3.2 實驗組補鈣及其孕期情況

對納入病例記錄分析結果表明，實驗組孕婦全部采用納入標準中規定的賴氨酸磷酸氫鈣，補充劑量為4～8片／d，用法為2～4次／d；補鈣孕婦中85.7%為經治醫生推薦使用，其他情況包括服用其他鈣劑不適者（8.4%）和孕婦自行提出要求服用者（5.8%）；孕婦均在中孕期（＞20w）以后開始使用，平均補鈣起始時間為（23.57±6.42）w，初期服用劑量較小，晚期劑量增加，有明顯缺鈣癥狀或血鈣降低者補充劑量較大。孕婦平均補充鈣劑的時間為（86.43±43.76）d，孕期平均檢測血鈣次數為（2.35±1.47）次，檢查陽性率為18.47%。補鈣期間出現典型的缺鈣癥狀（肢體麻木、肌肉痙攣、骨痛等）的比例為13.45%。補鈣期間出現胃腸道不適者（含納差、腹脹、便秘、腹瀉等癥狀）比例為2.58%，未見到因過敏及其他嚴重不良反應而停藥者。

3.3 兩組病例的妊娠結局比較

針對兩組孕婦妊娠結局的指標分析，本研究采用POS指標包括剖腹產率、孕產婦病死率、孕期合并癥與嚴重分娩并發癥發生率。剖腹產率兩組分別是54.93%（2 067／3 763）和50.78%（2 105／4 145），OR為1.08，95%CI（0.86～1.37）（見表2），經χ2檢驗，兩組剖腹產率比較差異無統計學意義（χ2＝6.57，P＝0.27）；兩組孕產婦病死率分別為80／10萬和96／10萬，OR＝0.83，95%CI（0.67～1.24），經比較差異無統計學意義（χ2＝4.13，P＝0.52）（見表2）。兩組病例發生孕期高血壓（蛋白尿）或其他合并癥的相對危險度OR＝0.79，95%CI（0.58～1.08），兩組發生率比較差異有統計學意義（χ2＝24.39，P＝0.04）；兩組病例發生先兆子癇及產后大出血、切除子宮及其他嚴重并發癥的相對危險度OR＝0.74，95%CI（0.54～1.01），兩組發生率比較差異有統計學意義（χ2＝28.46，P＝0.03）（見表2）。

表2 實驗組與對照組孕婦妊娠結局主要觀察指標及發生率（%）

由表2可見，兩組孕婦在分娩住院期間發生的新生兒病死率分別為1.59‰和1.93‰，OR＝0.82，95%CI（0.61～1.10），經比較差異無統計學意義（χ2＝4.39，P＝0.48）；兩組新生兒分泌后1min Apgar評分均值分別為（4.28±2.65）和（4.16±2.82），經比較差異無統計學意義（t＝0.87，P＝0.26）；兩組新生兒的出生體質量分別為（3 061.54±1 051.37）g和（2 964.15±1 129.63）g，經比較差異無統計學意義（t＝3.67，P＝0.04），平均的體質量增加值為97g；兩組新生兒＜34w的早產和低體質量（＜2 500g）發生率分別為5.93%（223／3 763）和7.99%（331／4 145），其發生率的OR＝0.74，95%CI（0.56～0.98），經比較差異有統計學意義（χ2＝24.36，P＝0.04）。

4 討論

產科營養學界對中晚期孕婦補充藥源性鈣劑的觀點存在爭議，多數意見認為在加強孕婦營養前提下，適當補充鈣劑有利于孕婦骨鈣保持和促進胎兒生長發育［3，6，7］，但也有人認為食物來源的鈣已經足夠，外源性補鈣對妊娠結局并無實質性影響［10，13，15］。本課題通過大樣本量的病例對照研究設計，分別以代表妊娠結局的分娩方式、孕產婦病死率、孕期合并癥和并發癥作為POS，以新生兒死亡、生后評分、體質量和早產及低體質量等指標作為NOS，探討了孕期規律性補鈣對妊娠結局的影響，在國內外未見到類似報道，具有一定的創新性。

本研究發現，在實驗組和對照組特征基本一致的情況下，孕期補鈣對妊娠結局有一定的正面作用，主要表現在減少孕期合并癥（OR＝0.79）與并發癥（OR＝0.74），增加新生兒體質量（平均增加體質量97g）和減少早產與低體質量發生率（OR＝0.74）等方面。前者與Villar等［1，16］的隨機對照實驗報道一致，后者與Zerfu等［2］的隨機實驗結果一致。但這種正面作用是否與補鈣組的營養狀況或孕婦本身身體狀況（比如合并癥較少因而身體素質更好等因素）有關或正面作用具體有多大，尚需要進一步研究證實。

產科營養專家推薦中晚期補鈣的原則是在合理膳食和充足日照、適量運動等基礎上，采取每日多次低劑量補充外源性鈣劑［7，16］。本研究實驗組均為少量多次服用賴氨酸磷酸氫鈣病例，因該制劑在所研究醫院應用較為規范，且具有補充賴氨酸成分的優點，被臨床醫生樂于推薦。與文獻對比，該鈣劑應用期間臨床缺鈣癥狀的的發生率為13.4%，介于文獻報道的10%～20%之間［3，5］，不良反應發生率為2.58%，近似于文獻報道的其他氨基酸復合鈣劑［5］，可見適于作為孕期補鈣的首選制劑。

本研究發現，實驗組和對照組的孕產婦病死率分別達到80／10萬和96／10萬，遠高于當地近幾年平均的孕產婦病死率12／10萬，分析其主要原因是調查醫院為地區性三甲醫院，接受了全市及市外危重孕產婦及轉診孕婦，這與該院接受市外孕婦比例高達25%以上的情況一致。本研究的兩組新生兒病死率分別為1.59‰和1.93‰，遠低于當地近幾年的新生兒病死率6‰，原因是該病死率只包括了新生兒出生到產婦出院的住院期間的死亡情況，而通常統計的新生兒病死率包括了從出生到28d的新生兒死亡情況。此外，本研究中孕產婦發生合并癥、并發癥以及新生兒早產與低體質量等的發生率均比文獻報道低［3～5，9］，估計與觀察的樣本量有關，本研究樣本量較大，而文獻的樣本量均在數百例以內。本研究認為實際的妊娠伴隨疾病發生率應依據樣本的情況予以判斷。

中晚孕期補鈣對母兒的影響是多方面的，而代表補鈣后果的妊娠結局也是多方面的：一方面是否選擇補鈣受到的影響因素較多，比如醫生的推薦、孕婦的依從性、孕婦體質狀況以及一些社會經濟因素等；另一方面，補鈣對孕期母體、對胎兒發育乃至于妊娠結果等都具有影響。為此，選擇綜合、客觀、定量化的指標研究補鈣的作用將具有更大的研究效能。本文通過兩組病例5個基本特征的粗略分析以及8個臨床常用結局指標的回顧性分析，盡管在單因素影響下初步證明了中晚孕期補鈣的一些正面作用，但這些正面作用的結果有必要選擇更加合理的研究設計方案，并進一步在多因素影響下予以評價。

5 結論

通過大樣本回顧性分析，發現中晚孕期采用小劑量多次補充鈣劑比對照組具有較好的妊娠結局，實驗組孕產婦中晚期合并癥發生率、分娩期間嚴重并發癥發生率、新生兒早產或低體質量等發生率較對照組明顯更低，但在孕產婦死亡、剖腹產率和新生兒病死率及生后評分指標方面與對照組差異無統計學意義。在孕中晚期采用小劑量每日多次補充賴氨酸磷酸氫鈣具有較好的補鈣效果，且不良反應小，可作為孕期補鈣的優選藥品。進一步的研究應在考慮多種因素作用下，綜合觀察補鈣對孕婦和胎兒以及分娩狀況的影響，以得出更為科學細致的研究結論。

致謝：本課題研究得到成都市婦女兒童中心醫院信息管理部和婦產科有關專家的大力支持，重慶醫科大學公共衛生學院楊竹教授、邱景富教授對研究設計和統計分析給予了幫助，在此表示感謝。

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