普拉克索：帕金森病治療的新選擇

王魯寧，鄒永明，劉麗欣（. 解放軍總醫院南樓神經內科，北京 00853；. 南開大學醫學院，天津 30007）

帕金森?。≒arkinson's disease, PD）系中樞神經系統慢性退行性疾病，目前，藥物治療仍然是緩解其癥狀的主要方法。普拉克索（商品名：森福羅，Siforl）是新一代非麥角類多巴胺受體激動劑，1997年通過FDA批準，用于治療原發性帕金森病。普拉克索可用于PD的各個階段，可以單獨應用于早期PD，或者作為輔助治療與左旋多巴聯用治療晚期PD。普拉克索是目前國內外PD診療指南推薦的一線用藥。經過十余年的臨床應用，現已在全球超過50個國家被批準使用。普拉克索于2007年經SFDA批準在我國上市。普拉克索緩釋制劑2009年率先在歐洲上市，以其獨特的藥效特點用于PD的臨床治療。本文將就普拉克索的藥理作用、藥代動力學、臨床研究以及不良反應等進行綜述，并對普拉克索新舊劑型的優劣進行簡要對比、總結。

1 藥理作用

普拉克索是一種完全性非麥角類多巴胺受體激動劑，選擇性作用于D2受體亞家族，對D3受體的親和力明顯高于D2和D4受體。普拉克索對D3受體的親和力是D2受體的7 ～ 10倍，這種高親和力與抗帕金森機制的相關性目前尚不明確，可能與抗焦慮、抗抑郁作用有關。普拉克索可作用于突觸前和突觸后多巴胺受體，在正常完整的多巴胺系統，普拉克索主要通過激動突觸前D2、D3自身受體，減少多巴胺的合成和釋放。對突觸后多巴胺受體的作用僅僅在高劑量時才能被觀察到，最顯著的作用是延長突觸后膜的不應期。當由于突觸前末稍損傷或缺失導致多巴胺釋放減少時，突觸后的D2、D3受體能夠立即額外激活，彌補其功能缺陷。普拉克索對PD運動缺陷的治療作用是通過直接或者間接作用于黑質紋狀體神經傳導通路中的突觸后D2、D3受體[1]。動物電生理實驗顯示，普拉克索可通過激活紋狀體與黑質的多巴胺受體而影響紋狀體神經元放電頻率[2]。

2 藥代動力學

普拉克索口服吸收迅速、完全，生物利用度超過90%，血藥濃度在服藥后1 ～ 3 h達到高峰，藥物半衰期8 ～ 12 h。與食物一起服用不會降低普拉克索吸收的程度，但會降低其吸收速率。在體內，普拉克索的血漿蛋白結合率低于15%，表觀分布容積大，主要以原形經腎臟排泄。用14C標記藥物，大約有90%通過腎臟排泄，經腸道排泄的藥物少于2%。由于普拉克索不經過肝臟細胞色素P450酶代謝，因而藥物之間的相互作用很少。

3 臨床療效

3.1 早期PD

普拉克索可以作為早期PD患者的一線用藥，以延緩運動并發癥的發生。Shannon KM等[3]開展的普拉克索單藥治療輕中度PD的多中心、隨機、雙盲對照臨床試驗，試驗包括18個中心，入選患者335例，滴定期7周，維持期24周。結果顯示，與安慰劑相比，普拉克索能夠明顯減輕PD癥狀，可以安全、有效的單獨應用于早期PD。在早期PD患者中進行的CALM-PD試驗[4]，驗證了普拉克索用于早期PD患者初始治療在預防運動并發癥方面的療效。4年的隨訪結果顯示，普拉克索初始治療組的異動癥（24.5%vs 54%，P＜ 0.001)和劑末現象（47% vs 62.7%，P=0.02）發生率均顯著低于左旋多巴初始治療組，但總UPDRS評分的改善略遜于后者（P= 0.03）。

3.2 晚期PD

在針對晚期PD的治療中，已有數項大規模RCT證明了普拉克索作為左旋多巴輔助治療的療效。納入的受試者均為出現運動并發癥的患者，結果顯示，與安慰劑相比，普拉克索可顯著改善UPDRSⅡ和Ⅲ的評分[5]。M?ller等[6]進行的一項為期32周的雙盲、安慰劑對照的歐洲多中心臨床研究顯示，普拉克索組自基線至維持期末的平均UPDRSⅡ和開啟UPDRSⅢ評分均出現顯著改善，且在給予普拉克索0.75 mg 2周后，即可觀察到這種顯著改善。在隨后的開放性延伸試驗中（隨訪期最長達57個月），普拉克索仍可使患者的UPDRS評分繼續改善。該試驗首次證實了普拉克索在晚期PD長期治療中的有效性，體現出該藥在晚期PD治療中的臨床益處。

3.3 PD合并抑郁

普拉克索對D3受體的高親和力可能與其抗抑郁機制有關。普拉克索是2011年MDS唯一推薦治療帕金森病抑郁有效的藥物[7]。Barone P等[8]在意大利進行的普拉克索和舍曲林治療PD抑郁的多中心、平行、隨機對照臨床研究，共納入67例患者，結果顯示普拉克索的治療效果明顯優于舍曲林（60.6% vs 27.3%），而且所有不良反應均為輕中度，但舍曲林組有5例患者因不良反應終止治療，普拉克索組無患者終止治療，表明普拉克索的安全性和耐受性較舍曲林更佳。該試驗結果說明，普拉克索在有效緩解運動癥狀的同時，可以作為一種有效的抗抑郁治療方法。Barone P等[9]進行的另一項大規模、前瞻性、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗證實普拉克索可顯著減輕PD的抑郁癥狀，且抑郁癥狀的改善主要由普拉克索的直接療效所致（路徑分析表明，普拉克索對抑郁癥狀的總體療效中，79.6%是通過直接改善抑郁癥狀而獲得，20.4%是通過改善PD患者運動癥狀而間接獲得）。在伴有抑郁癥狀的PD患者中，就改善運動癥狀和抑郁癥狀而言，普拉克索是一種有實用價值的治療方法。

3.4 不安腿綜合征（restless legs syndrome, RLS）

普拉克索是治療RLS的一線藥物，在歐美指南中均為A類證據。日本學者Inoue Y等[10]進行的一項普拉克索治療RLS的隨機、雙盲試驗，結果顯示普拉克索治療RLS的有效性、安全性和耐受性良好。Ma JF等[11]在國內開展的普拉克索治療RLS的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，共入選305例RLS患者（最后進入結果分析的有287例），證實普拉克索治療中國RLS患者安全、有效，耐受性良好。

另外，普拉克索的體外試驗證實其具有一定的神經保護作用，使用PET或SPECT作為研究手段的臨床試驗也發現普拉克索可能具有神經保護作用，但是由于研究方法存在缺陷，目前并不能確定普拉克索是否具有確切的神經保護作用。

4 不良反應

普拉克索最常見的不良反應主要與多巴胺受體過度激活有關。這些反應通常被分為外周反應（胃腸道反應，如惡心和嘔吐）和心血管反應（如體位性低血壓和下肢水腫）或者中樞反應（如精神行為癥狀和鎮靜）。胃腸道和心血管不良反應在開始多巴胺能藥物治療時比較常見，系由于藥物激動外周多巴胺受體所致，通常隨著服藥時間的延長而逐漸耐受。這些反應在任何多巴胺受體激動劑或者左旋多巴中都能觀察到。

普拉克索的中樞不良反應應當引起重視，主要表現為幻覺、嗜睡、睡眠發作和沖動控制障礙等。一項薈萃分析顯示，與安慰劑和羅匹尼羅相比，普拉克索具有較高的增加幻覺的風險[12]。CALM-PD研究顯示幻覺更易出現在年輕患者開始普拉克索治療之時[4]。嗜睡往往發生在普拉克索加量階段[4]，通過緩慢加量，癥狀往往會減輕而逐漸耐受。應用普拉克索和其他多巴胺受體激動劑能夠增加沖動控制障礙的風險，但這種風險似乎是一類藥物的共同效果，并非普拉克索所特有。雖然普拉克索導致沖動控制障礙的風險也許與其他多巴胺受體激動劑相似，但是由于在北美、歐洲許多國家普拉克索是最常用的多巴胺受體激動劑，有更多的病人選擇服用普拉克索，這也許是導致較多關于普拉克索沖動控制障礙報告的原因[13]。

由于普拉克索對5-HT2A、5-HT2B和D1受體的親和力極低，因此，不會出現像長期應用麥角類多巴胺受體激動劑而導致的心臟瓣膜、肺及腹膜后纖維化的風險[14]。迄今為止，尚無因使用普拉克索而導致限制性心瓣膜病、肺纖維化的報道。

5 普拉克索緩釋劑型（pramipexole extend release）

普拉克索緩釋劑型（extend-release, ER）是在速釋劑型（immediate-release, IR）的基礎上研發出來的一種新劑型。與速釋劑型相比，緩釋劑型更符合生理狀態，作用更連續持久，不僅可以獲得良好的臨床療效，而且每日減少的服藥次數和藥片數量還增加了患者和護理人員的便利，明顯提高患者的依從性。

5.1 緩釋劑型的釋放機制

普拉克索緩釋劑型由普拉克索鹽和控制藥物釋放速度的基質組成?；|主要由羥丙甲纖維素、乙基纖維素、淀粉等組成，普拉克索鹽均勻的分散在其中。普拉克索緩釋制劑的釋放機制屬于凝膠骨架擴散型?？诜o藥后，在接觸消化液的條件下，藥物表面首先溶解，然后基質開始膨脹，形成一個類似黏性果凍狀物，持續釋放藥物超過24 h。普拉克索緩釋劑型只能吞服，不能咀嚼、粉碎，一旦破壞其基質結構，其緩釋功能將會受到影響。

5.2 緩釋劑型的臨床研究

普拉克索緩釋劑型目前有7種劑量類型，分別與速釋劑型的相應劑量對應。在健康男性志愿者進行的有關普拉克索緩釋制劑的三項I期臨床研究結果證實，普拉克索緩釋制劑具有與速釋劑型類似的藥代動力學和耐受性[15]。Rascol等[16]對早期PD患者應用普拉克索速釋劑型直接轉換為緩釋劑型的可行性進行臨床研究，結果超過80%的早期PD患者可以成功的直接換用緩釋劑型，無需經過劑量調整。這表明普拉克索兩種劑型之間的直接轉換策略在絕大多數患者中是可行的。Hauser等[17]進行了一項為期18周的多中心、隨機、雙盲臨床研究，旨在評估普拉克索緩釋制劑治療早期PD患者的有效性和安全性。結果顯示，普拉克索緩釋劑型具有與速釋劑型相似的有效性和安全性，二者均明顯優于安慰劑。Poewe等[18]進行的一項為期33周的多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究顯示，普拉克索緩釋劑型單藥治療早期PD與普拉克索速效劑型相比并無劣性，二者均明顯優于安慰劑；在安全性和耐受性上，二者并無明顯差異。這一研究為普拉克索緩釋制劑在早期PD治療中并不劣于速釋劑型提供了一級循證醫學證據。

在晚期PD輔助治療方面，普拉克索緩釋制劑的有效性和安全性也得到廣泛證實。Schapira等[19]開展的一項關于普拉克索緩釋制劑治療晚期PD的隨機對照臨床研究，共入選507例晚期PD患者。結果顯示，普拉克索（ER和IR）與安慰劑相比能夠明顯提高UPDRS評分和縮短關期時間，兩種劑型之間具有相似的有效性、耐受性和安全性。這一研究為普拉克索緩釋劑型輔助治療晚期PD提供了一級循證醫學證據。Mizuno Y等[20]通過在日本晚期PD病人中應用普拉克索緩釋劑型和速釋劑型作為輔助治療，比較二者的有效性和安全性。結果顯示，普拉克索緩釋劑型與速釋劑型具有相似的有效性、安全性和耐受性；但緩釋劑型具有更低的血藥濃度波動，患者可以安全的直接換用緩釋劑型，而不會影響療效。

雖然左旋多巴依舊是目前最有效的改善PD癥狀的治療藥物。然而，長期應用左旋多巴能夠導致療效減退和運動并發癥。與左旋多巴相比，初始應用多巴胺受體激動劑單藥治療，發生運動并發癥的幾率明顯降低。而在多巴胺受體激動劑中，普拉克索緩釋制劑無疑是一個很好的選擇。

普拉克索緩釋劑型和速釋劑型僅僅在釋放藥物的方式上有所不同。藥物本身并沒有本質改變，即它們有相同的受體靶點、等同的療效和等同的受體結合力。藥物半衰期也是相同的，但是緩釋劑型能夠持續不斷的釋放藥物從而全面延長血漿半衰期。除了日常需求劑量，任何公認的關于普拉克索速釋劑型的表述也同樣適用于緩釋劑型。普拉克索緩釋劑型可以應用于早期和晚期PD。與普拉克索速釋劑型可以在等同劑量的條件下直接轉換，在大多數病人中，這種轉換不會有任何不利影響，而且更有效。在非常少的病人中，需要進行劑量的輕微調整。到目前為止，沒有關于應用鹽酸普拉克索片（森福羅）增加不良反應的報道，減少一天中藥物血漿峰值可能減輕其不良反應。一天一次、方便易用是鹽酸普拉克索片（森福羅）最主要的優勢，這一優勢能夠改善患者的用藥依從性，以便更好地改善、控制癥狀。

基于眾多臨床資料和經驗，普拉克索的安全性和有效性得到一致認同。其緩釋劑型的出現，是在最小化藥物負擔方面的重要進步，能夠明顯提高患者的用藥依從性。同時，緩釋劑型能夠維持血藥濃度相對恒定，避免其在較大范圍內波動，也在某種程度上減少了不良反應的發生?？紤]到其藥理學和臨床方面的優勢，正在應用速釋劑型普拉克索的患者可以考慮進一步換用緩釋劑型。

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