心外膜脂肪與冠心病的臨床研究進展

秦秀嬌 閆百靈 趙慧穎 (吉林大學第一醫院心血管中心，吉林 長春 3002)

血脂異常是冠心病最重要的危險因素，脂肪組織不僅是傳統意義上的能量儲庫，而且還是體內最大的內分泌器官。脂肪組織可分泌脂聯素、瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、單核細胞趨化因子(MCP-1)等眾多的脂肪細胞因子及蛋白，其中許多因子與動脈粥樣硬化的發生和發展密切相關。內臟脂肪組織增加已被公認為是動脈粥樣硬化性疾病和代謝綜合征的一個重要危險因素。而心外膜脂肪(EAT)作為沉積在心臟周圍特別是圍繞在冠狀動脈周圍的內臟脂肪近年來也日益引起人們的關注，越來越多的研究表明其與冠心病相關。

1 心外膜脂肪組織的解剖概述

心外膜脂肪位于心肌和心包臟層之間，是與內臟脂肪同起源于內臟中胚層的棕色脂肪組織。它在不同的種屬分布不同，豐富存在于豚鼠、兔、大型哺乳動物和人類中，但在實驗室的大鼠和小鼠中很少或沒有。在成年人心臟中，心外膜脂肪覆蓋了80%的心臟表面，主要位于右心室，特別是沿著右心室游離壁前壁和左心室尖部，因為沒有特殊的筋膜結構將其分開，心外膜脂肪和心肌成分之間有密切的聯系，他們由同一冠脈供血。心外膜脂肪數量占全身脂肪重量的0.02%。心外膜脂肪量和總脂肪量無關，因此體重指數(BMI)不是心外膜脂肪厚度主要的決定因素〔1〕?；蚩赡転槠錄Q定因素之一，但肥胖卻大大增加其風險。

2 心外膜脂肪組織的生化特性

心外膜脂肪與其他脂肪庫相比，脂肪細胞體積最小、蛋白含量高、葡萄糖利用率低，質量不易減輕，游離脂肪酸合成和分解的速率也明顯高于其他脂肪倉庫;但與脂質代謝有關的一些關鍵酶，脂蛋白脂酶、硬脂酰輔酶A、去飽和酶和乙酰輔酶A羧化酶的表達較低，它還能緩沖冠狀動脈因動脈搏動和心臟收縮引起的扭轉，促進冠狀動脈重塑。

心外膜脂肪的代謝和其他脂肪庫的不同，表明它有更獨特的調節方式。在年輕的成年豚鼠中，游離脂肪酸的合成、釋放和衰減率相應于兒茶酚胺而變化。一方面，心外膜脂肪可以捕獲和儲存血管內游離脂肪酸，在冠狀動脈內游離脂肪酸增加過程中，保護心肌細胞免于暴露于高濃度的游離脂肪酸，在心肌和局部血管床之間起緩沖作用，能保護心臟對抗過高的脂肪酸水平，避免其干擾心臟的電生理活動，造成嚴重的心律失常。另一方面，心外膜脂肪的高脂肪分解活性可使其成為心肌細胞的能量儲備源，以滿足心肌能量需求的增加，特別是在缺血條件下〔2〕。心外膜脂肪組織的高分解可能歸因于內臟脂肪組織中胰島素的抗脂肪分解效應下降和β-腎上腺能受體活性的增加，特別是 β3 受體〔3〕。

3 心外膜脂肪組織中脂肪因子與冠心病的關系

除了具有傳統意義上能量儲庫的作用，脂肪組織還產生許多影響能量代謝、免疫和血管炎性反應的生物活性分子，統稱為脂肪因子，通過旁分泌或滋養血管分泌的途徑作用于冠狀動脈壁。這些因子包括TNF-α、白細胞介素(IL)、抵抗素(resistin)、MCP-1、瘦素(leptin)、脂聯素(adiponectin)、PAI-1、血管緊張素原(AGT)和內脂素(visfatin)等。白細胞介素在傳遞信息，激活與調節免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用。TNF-α是多能的細胞因子，是影響非酯化脂肪酸代謝和心肌收縮力急性反應階段的關鍵介質〔3〕。抵抗素是近來識別的脂肪細胞因子，可鏈接肥胖與炎性反應，增加冠心病的危險性〔3〕。單核細胞趨化蛋白-1通過促進單核細胞/巨噬細胞向動脈粥樣斑塊局部聚集，誘導慢性炎癥、血管平滑肌增殖，導致動脈斑塊不穩定甚至破裂及心血管臨床事件的發生〔4〕。PAI-1和ANGⅡ在纖溶和血栓形成通路中有重要作用。脂聯素是一種富含在循環系統具有改善血管功能、抗炎和抗動脈粥樣硬化的多分子蛋白〔5，6〕，脂聯素的表達僅限于脂肪組織，但矛盾的是，其可減少肥胖。目前雖然沒有證實是哪種脂聯素具有最高的生物活性，但可以明確的是冠心病患者的心外膜脂肪中脂聯素水平顯著低于非冠心病患者〔7〕。脂聯素在心外膜脂肪組織中的表達與性別相關，在女性中的表達高于男性，其相關性強于一些炎性變化類型的存在。這也可解釋為什么冠心病危險中存在性別差異〔8〕。瘦素作為人們熟知的脂肪因子之一，可以促進血管內皮細胞和泡沫細胞增生、促進血管平滑肌細胞增殖和遷移;增加內皮細胞中內皮素-1及單核細胞趨化蛋白-1的產生;增加氧自由基的生成，還可促血小板聚集和動脈血栓形成。盡管有些研究表明瘦素可以引起血管擴張，但這種擴血管效應僅在非常高的濃度下才被觀察到，在生理甚至病理狀態下都很難達到。盡管與內臟脂肪相比，瘦素主要在皮下、心臟旁脂肪中表達，但是由于心外膜脂肪解剖上臨近冠脈，它產生的瘦素對冠脈粥樣硬化的影響也是不容忽視。內脂素能誘導內皮功能紊亂，刺激血管平滑肌細胞增殖;還可促炎、增加斑塊不穩定性，從而加劇冠心病的進展。

Moreno等〔9〕發現局部缺血引起相應的各種氧自由基產生增加，來源于心外膜的脂肪因子可以通過旁分泌進入血管內膜啟動炎癥反應，進而引觸發脈粥樣硬化。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)吸引更多的具有炎性分泌功能的淋巴細胞和巨噬細胞推動了炎癥反應。并伴隨著抵抗素、AGT和PAI-1等重要炎性、纖溶和血栓形成的介質表達增高。在冠狀動脈外膜和動脈粥樣硬化病變的周圍也發現了相似的炎性浸潤反應。脂肪組織釋放炎性介質，如TNF-α，能導致血管炎癥的擴大，通過凋亡使斑塊不穩定和新生血管形成。相對于纖維鈣化或無粥樣硬化的冠狀動脈，更多數量和濃度的巨噬細胞聚集在有脂質核的粥樣硬化的冠狀動脈外膜周圍脂肪中。內毒素、MCP-1、IL-1β或氧化低密度脂蛋白(LDL)在外膜周圍的存在，促使炎性細胞滲入動脈壁、冠狀動脈痙攣或血管內膜病變。從冠狀動脈周圍組織產生的生物活性分子改變了動脈的炎癥動態平衡、調節血管和心肌功能。缺乏心外膜脂肪或由心肌橋隔斷的冠狀動脈節段可免受脂肪對冠狀動脈粥樣硬化的影響。當然起源于心外膜脂肪組織炎性反應也存在一定的益處，例如，刺激血管生成反應和在冠狀動脈阻塞的冠心病患者中發展側支循環。Hirata等〔10〕發現，與非冠心病患者相比冠心病患者心外膜脂肪組織中巨噬細胞的浸潤明顯增強，而在周圍脂肪組織中巨噬細胞和細胞因子的變化沒有顯著的差異，提示心外膜脂肪與冠心病有密切的聯系。冠心病患者的心外膜脂肪較非冠心病患者IL-6的表達升高，并且隨著受累冠脈數量的增多，心外膜脂肪中IL-6的表達升高，加速炎癥反應的進展，引起冠狀動脈粥樣病變，最后導致冠心病的發生。Silaghi等〔11〕指出與非冠心病患者相比較，冠心病患者心外膜脂肪中起源于巨噬細胞的腎上腺髓質素與1型11β-羥基類固醇脫氫的免疫活性和基因表達明顯增高，腎上腺髓質素是一種很強的擴張血管劑，能促進新生血管生成，在心臟缺血的早期發揮重要的代償作用，但晚期亦會導致斑塊的不穩定，促發不良事件的發生。

4 心外膜脂肪在預測冠心病中的手段

綜上所述，心外膜脂肪與冠心病密切相關，可作為冠心病的危險標志。而其檢測方法有MRI、CT、超聲心動圖。心臟超聲的優勢在于易操作和費用，但也存在許多局限性，譬如不同的種群和人群，心外膜脂肪的厚度存在差異，且其在心臟不同部位分布無規則，因此制定冠心病高危的脂肪厚度的閾值會不同;心外膜脂肪與心肌成分之間無類此筋膜的結構，相對低回聲區相似，所以測量是會有誤差。CT同樣可以用于心外膜脂肪組織的測量，其重復性更優越。而作為測量EAT的金標準MRI，可將心臟分為一系列短軸切片，追溯每個切片上的心外膜脂肪，把圖像整合，通過校正了的Simpson規則計算其體積〔12〕，但因其昂貴的價格及花費的時間不能作為篩查的首選?？傊?，對心外膜脂肪的測量及評估要結合臨床實際。

5 結語

在冠心病發生發展中心外膜脂肪組織起著舉足輕重的作用，它所分泌的脂肪因子的失衡在病理情況下影響代謝的平衡，從而促進了冠心病的發生發展，故可作為預測冠心病的又一新標志，但是目前關于心外膜脂肪細胞的研究較少，所提供的證據遠不能闡明心外膜脂肪組織與心臟的形態學和功能在解剖學和臨床上的聯系，且有些新的因子與冠脈粥樣硬化的關系尚無定論，它們影響冠脈粥樣硬化的機制尚待深入研究。

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11 Silaghi A，Achard V，Paulmyer-Lacroix O，et al.Expression of adrenomedullin in human epicardial adipose tissue：role of coronary status〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2007;93(5)：E1443-50.

12 Fluchter S，Haghi D，Dinter D，et al.Volumetric assessment of epicardial adipose tissue with cardiovascular magnetic resonance inaging〔J〕.Obesity，2007;15(4)：870-8.