中藥注射劑安全性問題探析

李秀明 姚崢嶸

(南京中醫藥大學經貿管理學院，南京，210046)

中藥注射劑因其生物利用度高、作用迅速等特點，在心腦血管、抗腫瘤、呼吸系統等領域被廣泛使用且療效顯著。然而，隨著中藥注射劑的發展，其不良事件也伴隨而來，使得其安全性問題引起社會各界廣泛關注。筆者通過對近幾年文獻綜述進行梳理分析，得出中藥注射劑安全性問題分別存在于其產業鏈上的“研發環節”“生產環節”“流通環節”“使用環節”以及“監管環節”的結論。由于這五個環節共同影響中藥注射劑的安全性，本文試圖從這五個環節入手，逐一進行分析，找出問題所在，以期突破瓶頸，不斷促進中藥注射劑的發展。

1 中藥注射劑安全性問題

1.1 研發環節 綜合近幾年的文獻，中藥注射劑研發階段問題大致體現在以下幾個方面:中藥注射劑的質量標準較低，主要包括研制前準備不充分，如未規定含量測定、可控指標少，可測成分含量低、標準不完善，缺乏原料標準等［1］;研制中復方制劑多、非藥典法定品種作為原料使用多［2］;致敏原不明［3-4］，對中藥注射劑過敏反應研究不足［5］，缺少循證醫學、臨床上大樣本考查［6］，早期研發的中藥注射劑上市前基礎研究較為薄弱［7］，主要表現為臨床研究病例少［8］;中藥注射劑本身成分復雜，其藥理活性也各不相同，造就了多靶點、多路徑起效的作用特點［9］;研制后缺乏嚴格的藥理學、毒理學評價;由于現代工業化進程決定其不能隨證加減導致存在對于組方研究不足、辨證論治的特色淡化，新藥上市前試驗研究及安全性評價不足［10］等問題。

1.2 生產環節 鑒于中藥注射劑早期研究的局限性，導致其生產過程中缺乏明確的安全控制技術與環節［11］;生產工藝落后，我國目前中藥注射液的制備工藝大約不到10類，且大部分工藝都停留在20世紀70年代的水煎醇沉法［12］;中藥炮制及制備工藝不穩定，藥物投料方式有待轉變［13-14］。當然，除制備工藝外，原料問題當屬此環節的重中之重，包括注射用水的質量、中藥材及輔料的質量不穩定;外源性殘留物及工藝殘留物的影響導致注射劑澄明度出現問題，澄明度的保證需要依靠先進的測定方法［15］;另外，有些企業對于藥品說明書的描寫過于簡單、含糊，不夠完善，存在內容缺項、有效成分不明確、主治范圍過窄等缺點［16］，另外，安全性信息在說明書中詳略不一，有的中藥注射劑品種產品說明書中ADR、禁忌與注意事項等項都是“尚不明確”［17］，也為日后中藥注射劑的使用留下安全隱患。

1.3 流通環節 此階段存在主要問題就是運輸和貯藏條件差，達不到貯藏藥品的專有標準;另外，由于貯藏運輸過程不當導致容器破損;容器密閉不嚴易導致微生物滋生，藥液遭到污染，如果中藥注射劑含糖則更易發生霉變［18］;儲存、運輸過程中，中藥注射劑成分可能發生氧化、聚合、降解等，致使質量發生改變［19］。

1.4 使用環節

1.4.1 臨床使用 臨床使用中導致中藥注射劑安全性問題的發生，主要是由于醫生不了解中藥注射劑的屬性，不能合理地辨別其所含成分的配伍禁忌，缺乏中藥注射劑相關不良反應知識［20］，辨證用藥不當，不能很好把握中藥的寒熱溫涼四性［21］，進而存在不合理用藥情況，如不能按照用法用量規定使用、使用操作不規范的現象;對中藥注射劑存在認識誤區，有認為是純天然制品，無毒副作用，還有過度夸大注射劑帶來的危害，不能正確認識與對待;常把中藥注射劑與其他藥物合用，多藥合用的結果往往導致ADR發生率上升［22］，多種藥物聯合使用還會導致其熱原量的累加［23］;若確實需要合用時，應在輸液過程中注意用藥間隔，配液過程中應注意避免因操作不當造成污染［24］;另外，對藥品說明書研讀不仔細而導致藥害事件發生的情況也屢見不鮮。

1.4.2 個體因素 由于人的個體差異性，不同的人對于相同的藥物耐受度及敏感性是不同的，有些醫者忽視了患者體質的差異，只懂“辨病”不懂“辨證”［25］，同時，對于特異體質人群出現的問題沒能充分注意，是中藥注射劑不良反應發生的常見原因。因此，在使用中藥注射劑之前，必須先詢問患者有無藥物過敏史，如曾經有過藥物過敏現象，用藥時應當慎重;不同人群不同對待，尤其是老年人與小孩。老年人器官功能減退，代謝能力下降，對藥物的耐受性差，易發生不良反應;兒童各器官尚未發育完全，對藥物的敏感性亦與成人不同，個別過敏體質人群也應重點對待［26］。同時，患者個人的用藥行為也應當被正確引導，最大限度地減少可控不良事件發生。

1.5 監管環節 此環節出現問題主要體現在兩個方面:一是藥物上市后再評價不足，目前含動物或植物蛋白的中藥注射劑僅進行一般的過敏試驗，多數研究未進行皮膚被動過敏試驗;另外，絕大多數研究沒有根據藥物的作用特點選擇其他過敏反應的試驗進行評價［27］。我國中藥新藥上市前臨床過敏試驗存在不足，過敏試驗受試者僅500例，而一些發達國家新藥上市前過敏試驗受試者能達5 000例，是我國規定的10倍［28］。藥物上市后再評價不足是中藥注射劑安全性的一大硬傷。二是對于中藥注射劑不良反應監測力度不足。目前，對于中藥注射劑的不良反應監測多是通過各醫院發現，監測工作主要通過醫療機構來填寫藥品不良反應監測表進行上報，屬于被動應對。

2 對策建議

2.1 研發階段 對于中藥注射劑質量標準較低的問題，建議在完善測量指標的基礎上，逐步制定科學合理的質量標準，提高質量可控水平;對于存在不同致敏原的情況下，可通過改進致敏試驗方法，提高準確率，逐漸建立起致敏原數據庫;對于中藥注射劑研發時處方藥物選擇，應謹慎選用作為中藥注射劑的原料藥材，并對注射劑組方進行安全性研究，科學篩選中藥注射劑品種及其組方，重點扶持療效確切的中藥注射劑。更為重要的是，要加大基礎研究力量，進一步完善藥理、毒理學評價，為中藥注射劑的研發奠定扎實基礎。

2.2 生產階段

2.2.1 對于生產原料問題 應從源頭抓起，集中力量建成若干大型固定的中藥原料藥生產基地，盡量做到道地藥材地道種，并實行嚴格的GAP管理;通過嚴格控制中藥材殘留量等相關檢測技術，并在質量標準理化分析的基礎上增加與主要藥效相關的“生物活性試驗”項目，可進一步完善質量標準、保證原料藥質量，提高中藥注射劑安全性。

2.2.2 對于生產技術問題 應從硬件入手，更新設備、合理布局、優化廠房結構，正確選用內裝修材料，從節能觀點出發確定合理的空調凈化級別與換氣次數，在保證藥品質量的同時應加強技術管理、生產工藝和質量標準等研究。

2.2.3 對于藥品說明書的制定 藥品說明書不僅是指導臨床合理用藥的依據，更是具有法律效力的文件，因此，無論是出于對公眾負責的角度，還是對企業自身負責的立場，都應盡可能完善，如提供說明書“功能主治”的確定依據，有效性及安全劑量，與常用藥物的配伍研究等;若目前缺乏相關安全性研究數據，也應如實注明相關說明字樣等，從而使中藥注射劑的安全使用有保障。

2.3 流通環節 嚴格遵循GSP有關條款規定，控制貯藏運輸標準，準確設定貯藏運輸條件及參數，升級藥品運輸與貯存條件;另外，可提供貯藏運輸的操作指南及對工作人員的正式培訓等，以期降低影響藥品質量的風險程度。

2.4 使用環節

2.4.1 臨床使用 首先醫生必須在用藥前盡告知義務，充分尊重患方的知情同意權;其次必須按照正確的用法用量使用，并在使用過程中做好相應的觀察、診療和記錄，及時處理發生的中藥注射劑不良反應及不良事件，以減少對患者造成的危害;使用過程中的細節對待也應尤為慎重，以溶媒的選擇為例，因0.9%氯化鈉溶液(Ns)易產生鹽析作用，增加輸液中不溶性微粒的數量，進而更有可能引發不良反應，故中藥注射劑選用葡萄糖溶液(Gs)作為溶媒更為適宜［29］。對臨床使用的各種條件及應急處理措施應制定明確的要求，印制成冊，加強對醫護人員和患者合理用藥的知識宣傳培訓，盡量單獨給藥、減少多藥配伍;除急、重癥用藥外，應慎重使用中藥注射劑。

2.4.2 充分體現藥品說明書的作用 使用時一定要認真閱讀藥品說明書，并按照規定的功能主治、用法用量處方用藥，不得超出藥品說明書的主治中醫證候內容，避免擴大治療范圍，以規避法律風險。

2.4.3 個別體質辨證對待 慎重使用、加強監測，在用藥前仔細詢問患者家族過敏史及既往ADR史等，輸液時盡量選用單品種中藥注射劑，若確實需要多藥并用的情況，也應注意不同藥品之間的輸液間隔，對于老人、兒童及過敏體質的人應尤為注意。

2.5 監管環節 對以上環節加大監管力度，生產、銷售和使用過程中都應加強中藥注射劑嚴重不良反應的監測和報告工作，特別是醫療機構以及藥品企業應做到及時發現、記錄、分析、治療及報告臨床出現的中藥注射劑的嚴重不良反應，各級ADR監測中心也應對已收到的中藥注射劑不良反應報告，及時做出分析和評價并加強對某些中藥注射劑的重點監測。有條件的話，可以在各大醫院設立中藥注射劑不良反應監測員制度，加大監督力度。同時，對上市后藥品安全性進行再評價，嚴格中藥注射劑注冊審批制度并實施再注冊制度;重視中藥注射劑類過敏反應非臨床評價方法，建立和完善、可靠的評價體系［30］，對于中藥注射劑質量的監管將具有十分深遠的意義。

3 明確中藥注射劑的發展方向

研究監管為主，中藥文化傳播及服務基層為輔，普及用藥知識與中藥注射劑創新相結合，著重在安全用藥方面狠下功夫。據統計，全球死亡患者中，1/3死于不合理用藥，而非死于自然疾病本身，故中藥注射劑安全用藥知識的普及尤為重要，要明確的是應注意結合中藥注射劑自身特色，辨證施治。

4 小結

社會的進步不在于問題出現，就要對其全面否定，而要學會如何在否定之否定中發展、前進，不能完全因為中藥注射劑所產生的不良反應就要對其封殺，更要看其所帶來的有益效果是否遠大于其所導致的不良反應。只有合理地定位中藥注射劑，理性地認識，才能最大限度地發揮其作用，造福于人類。

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